心房顫動(dòng)與Cys C、TGF-β1、 TNF-α 、CRP、CA125的研究進(jìn)展

白玲玉 賀利平

【摘要】心房顫動(dòng)（Atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見(jiàn)心律失常之一，它既可單獨(dú)存在，又可繼發(fā)在高血壓、糖尿病、冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病等疾病基礎(chǔ)上的一種疾病。具有較高的發(fā)病率和死亡率。房顫的發(fā)病機(jī)制尚不明確，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道血管活性因子可以用來(lái)預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)。本文就胱抑素C、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、糖類抗原125在房顫中研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步積極預(yù)測(cè)和治療房顫，并為房顫的診治提供新的思緒。

【關(guān)鍵詞】房顫;胱抑素C;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1;腫瘤壞死因子α;C反應(yīng)蛋白;糖類抗原125

【中圖分類號(hào)】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.8..02

心房顫動(dòng)（Atrial fibrillation，AF）是心房喪失規(guī)則有序的電活動(dòng)，代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波。截止2010年，全球疾病研究數(shù)據(jù)顯示全球AF患者總數(shù)約3350萬(wàn)人，占全球總?cè)藬?shù)的0.5%。我國(guó)的AF患者約1000萬(wàn)人，其中男性所占比例高于女性，并且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。房顫的危害極大，可引起多種并發(fā)癥，如腦卒中、心衰、心肌梗死、認(rèn)知功能下降、腎功能損傷等疾病，其中腦卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，房顫患者腦卒中發(fā)病率是非房顫患者的4～5倍。但人群對(duì)于房顫這一疾病普遍缺少認(rèn)知，就診率偏低，治療依從性低。房顫造成患者致死、致殘、認(rèn)知功能障礙、多次住院治療、生活質(zhì)量降低，由此帶來(lái)巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)成為威脅人群健康的重要心血管疾病，也成為人們關(guān)心的公共衛(wèi)生問(wèn)題 。目前治療房顫主要有藥物治療、射頻消融術(shù)、外科胸腔鏡下左心房射頻碎裂術(shù)等手段，但以上治療措施均存在一定的復(fù)發(fā)率。因而盡早的預(yù)測(cè)房顫發(fā)生尤為重要。有證據(jù)表明胱抑素C、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、腫瘤壞死因子α 、C反應(yīng)蛋白、糖類抗原125可能為預(yù)測(cè)AF發(fā)生的指標(biāo)，甚至成為房顫預(yù)后的指標(biāo)。

1 胱抑素C（Cystatin C，Cys C）

Cys C是一種非糖基化的小分子蛋白，是一組廣泛存在于動(dòng)植物中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控。它不僅是評(píng)價(jià)腎臟功能較肌酐更為敏感的指標(biāo)，而且是心血管事件的一個(gè)強(qiáng)力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有研究發(fā)現(xiàn)Cys C與AF有明顯關(guān)聯(lián)，Cys C可導(dǎo)致心肌纖維母細(xì)胞分解減少，參與了心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，造成心肌纖維化，引起心房擴(kuò)大，參與了心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。Liu等人研究認(rèn)為，也得出近似的結(jié)論。曾有研究表明左房增大是AF發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，并且左房?jī)?nèi)徑每增加5mm，AF發(fā)生率增加1.4倍。從以上研究表明，Cys C引起左房?jī)?nèi)徑增大，而左房?jī)?nèi)徑的變化為AF的維持提供了基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，高Cys C水平與AF呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè) AF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近幾年有研究表明消融前Cys C水平與房顫射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)相關(guān)，其最佳閾值為1.190 mg/L，且鄭的研究也得出相似的結(jié)論。因此高Cys C水平也與房顫射頻消融復(fù)發(fā)有關(guān)，但 Cys C與不同類型房顫的關(guān)系尚不明確。紀(jì)禹同等人的研究表明Cys C水平與房顫類型無(wú)關(guān)，但Wu等研究指出，不同類型AF的發(fā)病機(jī)制不同，炎性反應(yīng)對(duì)不同類型的AF影響程度也不盡相同，兩者相違背。因此血清 CysC 在AF的發(fā)生發(fā)展中究竟發(fā)揮著什么具體的作用，Cys C與AF的具體關(guān)系和確切機(jī)制是什么，是否與不同類型房顫有著不同的關(guān)系，還需要大量更深入的基礎(chǔ)和臨床研究。

2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）

TGF-β1是一種多功能的細(xì)胞因子，參與細(xì)胞增殖、凋亡和遷移過(guò)程，它的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致心臟纖維化。曾在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中觀察到患AF的小鼠過(guò)度表達(dá)TGF-β1并伴有孤立性心房纖維化。又有抗纖維化藥物吡非尼酮對(duì)TGF-β1的抑制作用能顯著降低心房纖維化的程度。這些研究提示TGF-β1在AF心房纖維化中起著重要作用。徐航等人也用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，觀察到TGF-β1基因高表達(dá)的小鼠AF誘發(fā)率明顯高于正常表達(dá)組，且其心房切片顯示心房纖維化更為嚴(yán)重。Mira 等的研究也得出了相似的結(jié)論，AF患者血漿中TGF-β1的表達(dá)較竇性心律患者明顯升高。這些研究進(jìn)一步證明房顫與TGF-β1水平呈正相關(guān)。近期謝峻等人的研究初次證實(shí)了房顫患者右心耳構(gòu)造中 TGF-β1和骨膜蛋白表達(dá)的上調(diào)與心房纖維化密切相關(guān)且 TGF-β1 對(duì)于消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)意義。TGF-β1與AF的產(chǎn)生、維持密切相關(guān)，成為當(dāng)前的研究熱門，這可能成為AF的預(yù)測(cè)和醫(yī)治新的分子靶點(diǎn)。

3 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α ，TNF-α）

TNF-α 是一種主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。當(dāng)機(jī)體發(fā)生心肌損傷反應(yīng)時(shí)，由巨噬細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)等釋放的多肽類物質(zhì)，TNF-α 作為重要的炎癥因子可促進(jìn)中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞作用，進(jìn)而加重心肌細(xì)胞損傷。既往Liew等人證明TNF-α參與了心房纖維化的發(fā)病機(jī)制，并通過(guò)TGF-β/Smad信號(hào)途徑改變了小鼠的連接蛋白-40的表達(dá)，激活了肌成纖維細(xì)胞，增加了MMPs的分泌，提示TNF-α可能與房顫的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，與研究結(jié)果相似的另一研究表明TNF-α的表達(dá)增加可導(dǎo)致心房組織肥大和心房纖維化，心房纖維化又促使房顫的發(fā)生。在一項(xiàng)研究少數(shù)民族房顫患者的TNF-α 與左房?jī)?nèi)徑均呈正相關(guān)，與漢族人群研究結(jié)果一樣，此項(xiàng)研究進(jìn)一步提示TNF-α 在房顫中的作用與民族無(wú)關(guān)。以上研究均證明了TNF-α與房顫的發(fā)生與維持相關(guān)聯(lián)。有研究表明TNF-α與房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，可能作為房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)之一。為探索它在房顫中的作用，一項(xiàng)研究將微量TNF-α注入 ARGP 后，ARGP 的功效和活性明顯被激活，并降低了心房的AF-TH，提示TNF-α大概通過(guò)加強(qiáng) GP 的活性參與了心房顫動(dòng)的產(chǎn)生和維持，然而是否有其他因子的共同介導(dǎo)房顫的產(chǎn)生，是否有別的途徑干預(yù)，仍需進(jìn)一步研究。

4 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是肝臟在炎癥性損傷時(shí)釋放的一種急性期反應(yīng)物。近些年研究發(fā)現(xiàn)，CRP 不僅是全身炎癥的標(biāo)記物，還是心肌病、心肌梗死、心力衰竭等疾病危險(xiǎn)因素的標(biāo)記物。此外它可以用來(lái)預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生。Aviles 等最早發(fā)現(xiàn)CRP升高能增加房顫風(fēng)險(xiǎn) 31% ，印證了CRP和房顫發(fā)生有相關(guān)性，房顫患者CRP水平比非房顫者高1.68倍，而且與種族無(wú)關(guān)。又有研究表明CRP與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，房顫射頻消融術(shù)后CRP較術(shù)前降低，而且術(shù)后竇律者較房顫復(fù)發(fā)者低。目前房顫發(fā)生的機(jī)制尚不明確，近幾年研究表明炎癥反應(yīng)參與了房顫的發(fā)生，而CRP作為炎性因子是參與炎癥誘導(dǎo)的重要介質(zhì)之一，此外CRP可能進(jìn)一步介導(dǎo)TLR4/NF-κB/TGF-β1信號(hào)通路的激活和干擾了房顫的發(fā)病機(jī)制，這可能為炎癥性心房顫動(dòng)未來(lái)治療干預(yù)提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)，但仍需要大量研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）

CA125是由子宮內(nèi)膜、腹膜和卵巢細(xì)胞等產(chǎn)生的，被常用作檢測(cè)婦科惡性腫瘤的一種蛋白質(zhì)。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CA125除了在監(jiān)測(cè)婦科腫瘤治療中起作用外，在胃癌、慢性阻塞型肺疾病、心肌梗死、AF等疾病中均有CA125不同程度的表達(dá)。近年來(lái)，大量研究報(bào)道了CA125與心血管疾病存在相關(guān)性，CA125血清水平的升高對(duì)急性心肌梗死患者的心功能評(píng)估、急性心衰的早期診斷等均存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。Hakki KAYA等人進(jìn)一步研究證明，CA125水平的升高與AF有著獨(dú)立的聯(lián)系。DeGennaro等人研究中，在AF和竇性節(jié)律的患者中評(píng)價(jià)了CA125水平，發(fā)現(xiàn)AF患者具有較高的CA125水平。曾有研究發(fā)現(xiàn)CA125可能是一種繼發(fā)性細(xì)胞因子，其水平隨著原性炎性細(xì)胞因子如TNF α和白細(xì)胞介素-1，4的反應(yīng)而升高，而炎癥與和房顫有關(guān)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，CA125可能成為預(yù)測(cè)AF發(fā)生。在小范圍的研究中，CA125與復(fù)發(fā)性急性心力衰竭患者和絕經(jīng)后婦女患者的新發(fā)房顫有關(guān)，但尚未與健康人群中普遍存在的房顫有關(guān)，有研究表明CA125可能是無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病患者房顫發(fā)生的新標(biāo)志物。除此有研究表明高CA125濃度是AF消融后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，尤其是持續(xù)性AF患者。AF中CA125水平升高的病理生理，機(jī)制尚不清楚，需做大規(guī)模實(shí)驗(yàn)繼續(xù)研究，為早期診斷、治療和預(yù)測(cè)AF預(yù)后提供幫助。

6 展 望

患者年齡的增加，房顫發(fā)病率也隨之增加。最初房顫患者采用藥物治療，但不能根治房顫，隨后出現(xiàn)根治房顫的治療方法是外科手術(shù)，但其創(chuàng)傷大。近些年來(lái)介入治療不斷進(jìn)展，房顫射頻消融術(shù)的出現(xiàn)，讓房顫患者看到了一絲曙光，因其創(chuàng)傷小，成功率較高被更多患者選擇，但以上治療方法均有一定的復(fù)發(fā)率，因此及早的預(yù)測(cè)及防治尤為重要。通過(guò)以上研究，我們得出AF與Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平具有相關(guān)性，房顫人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平較正常人群高，同時(shí)觀察到房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平較未復(fù)發(fā)人群高，因此我們可以通過(guò)觀察五個(gè)因子水平的變化來(lái)預(yù)測(cè)AF的發(fā)生，并對(duì)五個(gè)因子升高的高危患者，早期人為干預(yù)治療;同時(shí)觀察五個(gè)因子的變化進(jìn)一步評(píng)估AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性，對(duì)高?；颊咴缙谌藶楦深A(yù)治療，為AF的預(yù)防、診治、及術(shù)后評(píng)估提供新思路。Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125是否與不同類型房顫有著不同的關(guān)系，是否與房顫的持續(xù)時(shí)間有進(jìn)一步關(guān)系，還需要大量更深入的基礎(chǔ)和臨床研究。以上研究證明這些因子參與房顫的發(fā)生及發(fā)展，但具體在房顫發(fā)生機(jī)制中起著什么樣的作用，有待深入研究。我們有待發(fā)現(xiàn)更多的因子，為及早預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生及房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)，提供新的線索。

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