帕博麗珠單抗治療晚期黑色素瘤的不良事件及相關(guān)性分析

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所腎癌黑色素瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

近年來，隨著腫瘤免疫治療的興起，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方式并顯著改善了晚期腫瘤患者的預(yù)后［1］。帕博麗珠單抗作為一種人源化IgG4型抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）單抗，已于2014年獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療；基于一項(xiàng)“帕博麗珠單抗作為二線治療中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅰb期臨床研究（Keynote-151）”，該藥也在中國獲批為經(jīng)治失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的適應(yīng)證。由于其藥物特殊的作用機(jī)制可能引發(fā)非靶組織的免疫活化從而導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE）［2］，而這一免疫反應(yīng)可能發(fā)生于全身各個(gè)器官，程度輕重不等，甚至危及生命，引起臨床廣泛關(guān)注［3-5］；其次，該藥物上市時(shí)間較短，尤其是國內(nèi)安全性數(shù)據(jù)相當(dāng)缺乏，給廣大腫瘤醫(yī)師的臨床決策帶來困惑。因此，本研究回顧性分析了入組Keynote-151研究的54例局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者不良事件的臨床特征及與預(yù)后和療效的關(guān)系，探討PD-1單抗不良事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因子及與預(yù)后的相關(guān)性，以期為該藥今后臨床應(yīng)用提供更多的參考信息。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2016年8月—2017年7月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院入組一項(xiàng)“帕博麗珠單抗作為二線治療中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅰb期臨床研究（Keynote-151）”的54例患者的臨床資料。臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18歲；經(jīng)病理學(xué)檢查確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療失敗的患者；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤1分；預(yù)期壽命≥3個(gè)月，且既往未接受過抗PD-1、抗程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）或抗程序性死亡［蛋白］配體-2（programmed death ligand-2，PD-L2）抗體治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：眼部黑色素瘤患者；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；合并自身免疫性疾病且需要治療的患者；艾滋病毒陽性患者；活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎患者；合并肺炎或既往曾因肺炎需要激素治療的患者。

本中心入組患者54例，其中男性23例，女性31例，年齡26～77歲，中位年齡53歲，ECOG評(píng)分0分24例（44.4%）。原發(fā)部位最常見的是肢端型19例（35.2%），其次是皮膚黑色素瘤16例（29.6%）、原發(fā)部位不明黑色素瘤10例（18.5%）、黏膜黑色素瘤9例（16.7%）。按疾病分期M1c期患者最多為30例（55.6%），其次分別是M1b期12例（22.2%）、M1a期11例（20.4%）、M0期1例（1.9%）。存在突變基因的患者有14例（25.9%），其中6例為BRAF突變，3例為NRAS突變，5例為其他突變類型，其余40例患者為野生型。既往接受過化療的患者30例（55.6%），其余患者曾接受靶向治療、溶細(xì)胞性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytolytic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）抑制劑等其他治療（表1）。

1.2 治療及評(píng)價(jià)

給藥方案：帕博麗珠單抗單藥治療，2 mg/kg，每3周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或無法耐受毒性為止。研究方案已經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均簽署知情同意書。中位隨訪時(shí)間為24.5個(gè)月（隨訪數(shù)據(jù)截至2019年4月19日），不良事件和嚴(yán)重不良事件根據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）4.03版評(píng)價(jià)分為5級(jí)，1級(jí)：無癥狀或癥狀輕；2級(jí)：中度；3級(jí)：重度；4級(jí)：危及生命；5級(jí)：死亡。療效采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），臨床獲益是指CR+PR+SD的患者。

表1 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用R3.5.3進(jìn)行計(jì)算，定量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率

本組患者藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)88.9%（48/54），不良事件種類達(dá)51種，累及全身多個(gè)系統(tǒng)，其中發(fā)生率≥10.0%的常見不良反應(yīng)24種，前5種依次為：甲狀腺功能異常24例（44.4%），高三酰甘油血癥22例（40.7%），乳酸脫氫酶升高17例（31.5%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高15例（27.8%），血糖升高15例（27.8%）。無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為13.0%（7/54），其中1例（1.9%）4級(jí)不良反應(yīng)為自身免疫性肝炎，其余均為3級(jí)不良反應(yīng)，分別為γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶升高2例（3.7%）、低鈉血癥2例（3.7%）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值減少1例（1.9%）、血糖升高1例（1.9%）（表2）。

2.2 嚴(yán)重不良事件的相關(guān)因素分析

將患者分別按性別（男性vs女性）、年齡（≥53歲vs＜53歲）、ECOG PS評(píng)分（0分vs1分）、既往化療史（有vs無）、基因突變（有vs無）各分為兩組，分別按疾病分期（M1avsM1bvsM1c）、原發(fā)部位（皮膚vs肢端vs黏膜vs原發(fā)部位不明）各分為4組，采用χ2檢驗(yàn)比較組間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率的差異。上述各臨床特征與嚴(yán)重不良事件的發(fā)生無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。同時(shí)，采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)比較外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)的基線水平在有無嚴(yán)重不良反應(yīng)患者組間的差異，結(jié)果提示兩組之間各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表2 不良事件Tab.2 Adverse events

表3 嚴(yán)重不良事件相關(guān)因素分析Tab.3 Analysis of factors related to serious adverse events

2.3 不良事件對(duì)治療的影響

本組患者共發(fā)生不良事件496例次，其中絕大部分均能通過對(duì)癥治療緩解或自行緩解，截止隨訪日期仍有19.0%（94例次）的不良反應(yīng)持續(xù)未緩解，其中較常見的包括甲狀腺功能減退、白癜風(fēng)、高三酰甘油血癥、高血糖、疲勞、貧血、高膽固醇血癥、體質(zhì)量下降等。這些不良事件均未累及重要臟器且絕大部分為1～2級(jí)，僅需給予對(duì)癥治療，不影響繼續(xù)治療。

本研究中因不良事件終止治療1例次，為4級(jí)自身免疫性肝炎，給予大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療后緩解；因不良事件暫停治療8例次，其中1例因3級(jí)低鈉血癥暫停治療1次；其余7例次均為肝功能異常，主要表現(xiàn)為3級(jí)γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶升高（2例次）、2級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1例次）、2級(jí)直接膽紅素升高（4例次），經(jīng)對(duì)癥處理均可逆轉(zhuǎn)。

2.4 不良事件與療效相關(guān)性分析

5 4 例患者接受治療后臨床獲益者（CR+PR+SD）26例，其中10例發(fā)生白癜風(fēng)，而28例未獲益患者中無一例發(fā)生；同時(shí)甲狀腺功能異常在獲益患者中的發(fā)生率為65.4%，而在未獲益患者中的發(fā)生率為21.4%。采用χ2檢驗(yàn)，分析兩種不良事件與療效的關(guān)系，說明白癜風(fēng)（P=0.001）和甲狀腺功能異常（P=0.007）可能是兩個(gè)療效預(yù)測(cè)因子，可以認(rèn)為用藥后出現(xiàn)上述兩種不良反應(yīng)提示預(yù)后良好（表4～5）。

表4 白癜風(fēng)與療效相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis between vitiligo and efficacy

表5 甲狀腺功能異常與療效相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis between thyroid dysfunction and efficacy

3 討 論

近年來，以ICI為主的腫瘤免疫治療在臨床腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展［1］。帕博麗珠單抗為首個(gè)獲批用于晚期黑色素瘤二線治療的PD-1抑制劑［6］，基于其顯著的療效很快美國FDA又?jǐn)U展批準(zhǔn)為黑色素瘤一線治療和多種惡性腫瘤適應(yīng)證［7］。然而，ICI帶來療效的同時(shí)，其不良反應(yīng)也引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。臨床研究中ICI總體不良反應(yīng)發(fā)生率為60%～80%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～15%［8-10］，并發(fā)現(xiàn)不同瘤種不良反應(yīng)特征不同，如皮膚毒性在黑色素瘤患者中更容易發(fā)生，而肺炎更容易在肺癌患者中發(fā)生［11］。

Keynote-151研究為一項(xiàng)在既往接受過一線系統(tǒng)性治療的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對(duì)照、Ⅰb期臨床研究。Si等［13］已報(bào)道了該研究早期結(jié)果，帕博麗珠單抗在中國晚期黑色素瘤患者二線治療中有較好耐受性及顯著的臨床療效，總體安全性特征與全球人群一致。本研究對(duì)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院入組該研究54例患者不良反應(yīng)數(shù)據(jù)做了進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)總的不良反應(yīng)發(fā)生率為88.9%，與早期結(jié)果（84.5%）比較基本一致，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為13.0%，較前（8.7%）有升高趨勢(shì)，發(fā)生率最高的不良事件仍是甲狀腺功能異常，高達(dá)44.4%，與早期結(jié)果（32.0%）比較也有所升高［13］。分析嚴(yán)重不良事件及甲狀腺功能異常發(fā)生率較前升高，可能與用藥時(shí)間延長有關(guān)，故提示臨床醫(yī)師用藥后期仍要關(guān)注嚴(yán)重藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生及甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常發(fā)生率明顯高于國外報(bào)告的數(shù)據(jù)（2%～10%）［14］，不能排除這一不良反應(yīng)存在人種間的差異，有待今后大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

目前對(duì)PD-1抑制劑療效相關(guān)標(biāo)志物的研究較多，而對(duì)不良事件發(fā)生預(yù)測(cè)因子的研究相對(duì)較少。有學(xué)者認(rèn)為，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)與腫瘤免疫反應(yīng)有一定相關(guān)性，從而進(jìn)一步探討是否可將其作為免疫治療毒性或療效的生物標(biāo)志物［15］。Diehl等［16］進(jìn)行的多變量分析結(jié)果表明，外周血淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與≥2級(jí)的irAE發(fā)生率顯著相關(guān)。并有研究發(fā)現(xiàn)，較高的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與內(nèi)分泌irAE的發(fā)生有關(guān)［17］。本研究就性別、年齡、ECOG評(píng)分、原發(fā)部位、疾病分期、基因突變、既往化療史等臨床特征及外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行了分析，探究這些因素對(duì)嚴(yán)重不良事件發(fā)生的影響，結(jié)果顯示，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生與上述因素之間無顯著相關(guān)性。因此，對(duì)于PD-1單抗不良事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因子仍有待進(jìn)一步研究。

同時(shí)，本研究觀察了不良事件對(duì)研究藥物的影響，發(fā)現(xiàn)大部分不良事件均為1～2級(jí)，絕大部分不良反應(yīng)均能通過對(duì)癥治療緩解或自行緩解。導(dǎo)致中斷或終止治療的不良反應(yīng)共9例次，其中8例次均為肝毒性反應(yīng)，7例嚴(yán)重不良事件中，3例為嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)，嚴(yán)重肝毒性的發(fā)生率為5.6%（3/54），與既往帕博麗珠單抗臨床研究報(bào)道數(shù)據(jù)（5.0%～6.0%）基本一致［18-21］，提示臨床醫(yī)師用藥中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能并及時(shí)給予干預(yù)和治療。

ICI在通過增強(qiáng)免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)誘發(fā)irAE，故有研究認(rèn)為irAE與療效有關(guān)，并多提示預(yù)后較好。Downey等［22］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用伊匹木單抗的患者中，有無不良反應(yīng)發(fā)生的客觀反應(yīng)率分別為26%和2%。Nivolumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，皮膚不良反應(yīng)無論是白癜風(fēng)、皮疹均與總生存率具有顯著相關(guān)性，預(yù)示療效較好［23］，而白癜風(fēng)與其他非黑色素瘤療效之間的關(guān)系尚不清楚［15,24-26］。此外，F(xiàn)ujisawa等［17］發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌irAE的發(fā)生與黑素瘤患者的總生存相關(guān)。本研究重點(diǎn)對(duì)白癜風(fēng)和甲狀腺功能異常與療效相關(guān)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)（P=0.001）和甲狀腺功能異常（P=0.007）與療效有一定的相關(guān)性，可能是兩個(gè)療效預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，帕博麗珠單抗在提高晚期黑色素瘤患者療效的同時(shí)伴隨相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，雖然藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但以1～2級(jí)為主，臨床耐受性較好；肝毒性是導(dǎo)致停藥和中斷治療最常見的不良事件，臨床應(yīng)用中應(yīng)引起高度重視；白癜風(fēng)和甲狀腺功能異常可能是療效較好的預(yù)測(cè)因子。鑒于本研究為單中心小樣本回顧性研究，不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)因素及與療效相關(guān)性仍需進(jìn)一步前瞻性大樣本臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。