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      阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年骨質(zhì)疏松臨床效果

      2020-06-13 06:37:08陳衛(wèi)平
      中國合理用藥探索 2020年5期
      關(guān)鍵詞:阿侖鈣片阿托

      陳衛(wèi)平

      (北京市海淀醫(yī)院老年科,北京 100080)

      隨著我國社會人口結(jié)構(gòu)的改變,目前我國60歲以上人口已超過2.1億,約占總?cè)丝诘?5.5%,65歲以上人口近1.4億,約占總?cè)丝诘?0.1%[1],說明我國正步入人口老齡化時代。人口老齡化使得老年性骨質(zhì)疏松癥及其嚴重后果(骨折)在發(fā)達國家及我國都構(gòu)成了一個嚴重的公共健康問題。骨質(zhì)疏松癥是以骨強度降低、骨折危險性增加為特點的骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類,前者又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性骨質(zhì)疏松三類[2]。老年骨質(zhì)疏松臨床治療的目標是降低脆性骨折的發(fā)生率,治療對象可依據(jù)WHO制定的骨折風險評分系統(tǒng)(fracture risk assessment tool,F(xiàn)RAX)進行骨脆性評估,該評分系統(tǒng)包括對年齡、性別、既往骨折史、腎上腺皮質(zhì)激素服用史等多方面內(nèi)容[1]。目前,臨床治療老年性骨質(zhì)疏松主要依靠藥物治療,包括攝入充足的鈣劑與維生素D、雙磷酸鹽、促骨形成藥物、雷奈酸鍶及維生素K2等。目前臨床上出現(xiàn)以阿托伐他汀鈣片輔助治療老年性骨質(zhì)疏松的案例,但得出的結(jié)論卻報道不一[3-4]。本研究為進一步指導臨床合理用藥,提供循證依據(jù),研究阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床療效,現(xiàn)報道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      選取2016年1月~2017年1月至我院就診的老年骨質(zhì)疏松患者作為研究對象,共149例,按照隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組。對照組75例,男34例,女41例,年齡(67.32±3.43)周歲,體重(65.21±15.43) kg,病程(3.21±1.87)年,依據(jù)WHO標準差診斷法[5],骨質(zhì)疏松61例,嚴重骨質(zhì)疏松14例。觀察組74例,男38例,女36例,年齡(66.58±3.51)周歲,體重(64.66±16.03) kg,病程(3.23±1.89)年,骨質(zhì)疏松66例,嚴重骨質(zhì)疏松8例。兩組患者的基線資料具有可比性(P>0.05)。

      1.2 納入與排除標準

      納入標準:① 年齡≥65周歲,診斷符合《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準專家共識(第三稿·2014年版)》[5]中的骨質(zhì)疏松標準,患者L2~4骨密度≤-2.5 SD。② 存在胸、腰、背等部位的疼痛,但無慢性疾病或傷殘,可堅持下床運動。③ 簽署知情同意書。

      排除標準:① 合并甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、皮質(zhì)醇增高等影響骨代謝疾病者。② 近半年內(nèi)服用鈣制劑、雙磷酸鹽、激素類藥物者。③ 腎功能損傷,肌酐清除率小于30 ml/min者。④ 不能堅持24周治療周期及隨訪者。

      1.3 治療方法

      對照組患者接受阿侖膦酸鈉及阿法骨化醇口服治療,具體方法:阿法骨化醇膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司,國藥準字H20010320,規(guī)格:0.25 μg/粒)0.5 μg,qd;阿侖膦酸鈉片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司,國藥準字H10980109,規(guī)格:70 mg/片)70 mg,每周1片。觀察組在此基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀鈣片治療,具體方法:阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,國藥準字H20051408,規(guī)格:20 mg/片)20 mg,每晚1片。兩組患者治療周期均為24周。

      1.4 觀察指標

      比較兩組患者骨質(zhì)疏松的治療效果、治療前后VAS及骨密度變化、血清學指標及不良反應(yīng)發(fā)生率。治療效果采用等級評價制,顯效:患者的臨床癥狀消失,各部位骨密度恢復(fù)正常;有效:患者的臨床癥狀有所減輕,骨密度有所增加但未完全正常;無效:患者的臨床癥狀未得到改善或出現(xiàn)加重情況,骨密度未增加或降低。骨密度采用雙能X線吸收儀(Dualenergy X-rayabsorptiometry,DXA,美國HOLOGIC公司AKDX-09W-I型)檢測,臨床療效有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。視覺模擬評分法(VAS評分)[6]也作為治療效果依據(jù),可根據(jù)VAS評分系統(tǒng)降低≥4分作為顯效,VAS評分降低2~3分作為有效,VAS評分降低<2分表示無效,臨床有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。骨密度選擇患者左側(cè)股骨、左側(cè)股骨頸、L2~4、Ward三角區(qū)及股骨粗隆作為檢測部位。血清學指標采用全自動生化分析儀(羅氏公司HDJY-A2SOPY1-006型)檢測,檢測指標有血磷(P)、血鈣(Ca)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、血清骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)。不良反應(yīng)包括腹痛、便秘、惡心、腹脹、嘔吐、頭疼等,不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)/總?cè)藬?shù))×100%。

      1.5 統(tǒng)計學分析

      2 結(jié)果

      2.1 治療效果比較

      觀察組有效率為91.89%,明顯高于對照組有效率74.67%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.9149,P<0.05),見表1。

      表1 治療效果比較 n(%)

      2.2 治療前后VAS變化比較

      由表2可知,觀察組VAS評分有效率為81.08%,對照組VAS評分有效率為62.67%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前兩組患者VAS評分無明顯差異(P>0.05),治療后觀察組VAS值明顯低于對照組(P<0.05)。

      表2 治療前后VAS變化比較 n(%)

      與治療前相比,a:P<0.05

      2.3 治療前后不同部位骨密度比較

      由表3可知,兩組患者治療前各部位骨密度無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。經(jīng)過治療后,觀察組左側(cè)股骨、左側(cè)股骨頸、L2~4、Ward三角區(qū)及股骨粗隆的骨密度均高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后骨密度均有所增加(P<0.05)。

      表3 不同部位治療前后骨密度比較

      部位 時間對照組(n=75)觀察組(n=74)t值P值左側(cè)股骨治療前0.78±0.080.79±0.070.8123>0.05治療后0.84±0.10a0.95±0.09a7.0595<0.05左側(cè)股骨頸治療前0.65±0.110.67±0.091.2154>0.05治療后0.78±0.12a0.92±0.08a8.2893<0.05L2~4治療前0.76±0.120.78±0.111.0607>0.05治療后0.94±0.08a0.98±0.11a2.5357<0.05Ward三角區(qū)治療前0.49±0.080.48±0.090.7165>0.05治療后0.58±0.09?0.63±0.10a3.2066<0.05股骨粗隆治療前0.65±0.130.64±0.110.5071>0.05治療后0.73±0.10a0.77±0.12a2.2089<0.05

      與治療前比較, a:P<0.05

      2.4 治療前后血清學指標比較

      由表4可知,兩組患者治療前血清學指標無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。經(jīng)過治療后,兩組患者BGP較治療前升高(P<0.05),NTx、CTx、PTH、TRACP-5b較治療前均明顯降低(P<0.05)。治療后,觀察組NTx、CTx水平較對照組低, PTH水平較對照組低(P<0.05)。

      檢測項目 時間對照組觀察組t值P值P(mmol/L)治療前1.26±0.431.25±0.440.1402>0.05治療后1.25±0.441.26±0.390.1469>0.05Ca(mmol/L)治療前2.21±0.622.19±0.640.1937>0.05治療后2.25±0.712.23±0.550.1924>0.05ALP(U/L)治療前71.15±17.6574.22±16.981.082>0.05治療后73.24±16.7875.25±18.540.6935>0.05PTH(μg/L)治療前8.98±1.878.80±1.910.5812>0.05治療后5.01±1.55a3.94±1.43a4.3804<0.05TRACP-5b(IU/L)治療前8.11±1.878.06±1.760.1681>0.05治療后4.32±0.984.38±1.020.3661>0.05BGP(μg/L)治療前5.78±1.985.90±1.790.3882>0.05治療后9.64±3.21a9.72±3.46a0.1462>0.05NTx(nmol/L)治療前14.32±4.0115.03±3.980.0721>0.05治療后 11.67±3.45a10.63±3.32a5.6679<0.05CTx(μg/L)治療前 0.59±0.160.44±0.171.4341>0.05治療后 0.25±0.08a0.23±0.09a5.5469<0.05

      與治療前比較,a:P<0.05

      2.5 安全性評價

      治療過程中,觀察組出現(xiàn)的不良反應(yīng)為腹痛4例,腹脹2例,便秘1例,頭痛1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.8%;對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)為腹痛1例,腹脹3例,惡心1例,嘔吐1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(χ2=0.3457,P>0.05)。

      3 討論

      骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征,骨脆性增加及骨折危險性增加的一種全身代謝性疾病[7]。老年人骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率較高,極易發(fā)生骨折。老年性骨質(zhì)疏松又稱為Ⅱ型骨質(zhì)疏松,主要與年齡相關(guān)?;颊叱晒羌毎顒訙p少,破骨細胞活動增強,導致骨吸收與骨生成平衡打破。女性大多在絕經(jīng)后20年,男性在70歲以后發(fā)生,因性激素水平降低而引起骨量丟失,臨床上主要因腰背疼痛、活動受限就診。老年性骨質(zhì)疏松造成的骨折主要為脊柱楔形骨折、股骨頸與股骨粗隆的自發(fā)性骨折,預(yù)后不良,嚴重影響了老年人的生活質(zhì)量。治療目標主要是維持骨量和骨質(zhì)量,預(yù)防增齡性骨丟失,避免跌倒和骨折。防治措施主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療[1]。骨代謝的生化指標可以作為評估骨質(zhì)量、預(yù)測骨折危險的方法[8]。臨床上主要采用藥物治療,通過觀察骨密度及骨代謝的指標變化調(diào)整藥物治療方案。

      本研究旨在觀察阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床效果。阿侖磷酸鹽作為雙侖磷酸鹽類藥物,為第三代氨基二磷酸骨代謝調(diào)節(jié)劑,口服給藥后能進入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中。當破骨細胞溶解后,阿侖膦酸鈉競爭性地與破骨細胞作用靶點結(jié)合,從而達到抑制破骨細胞活性的作用。阿侖磷酸鈉已成為治療老年骨質(zhì)疏松的常規(guī)藥物,其療效較好。但也有報道顯示[9],長期服用阿侖膦酸鈉可發(fā)生非典型性骨折,并且使用藥物后股骨中段橫截距、脛骨剛度均明顯降低,表明阿侖膦酸鈉可降低皮質(zhì)骨骨質(zhì)量。這提示臨床上使用阿侖膦酸鈉時,應(yīng)充分考慮非典型骨折的發(fā)生幾率,評估其用藥劑量及周期。

      阿托伐他汀鈣片是HMG-CoA抑制劑,而HMG-CoA作為脂質(zhì)代謝中膽固醇合成的限速酶,它為小GTP結(jié)合蛋白如Rho、Rab的異戊烯化及膽固醇的合成提供底物,近年來廣泛運用于防治動脈粥樣硬化等心血管疾病,并取得了較好的療效。阿托伐他汀不僅能夠改善血脂水平,還具有抗炎、抗氧化、擴張血管及免疫調(diào)節(jié)作用[3,10]。本研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松有較好的臨床效果,治療有效率高、VAS評分系統(tǒng)有效率也較高,說明聯(lián)合治療能整體提高治療效果、緩解疼痛。本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組患者各部位骨密度均高于對照組,說明聯(lián)合用藥較單一用藥能有效地增加骨密度,促進成骨細胞的增長,其原因可能與聯(lián)合治療能抑制骨量礦化與丟失、促進成骨細胞生成有關(guān)。BGP由成骨細胞合成并分泌,水平較穩(wěn)定,不易受骨吸收因素影響,通過BGP水平變化可及時了解成骨細胞的狀態(tài)及骨更新率。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后,BGP水平均較治療前提高,說明藥物治療提高了患者的骨更新率。NTx與CTx作為骨Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物,在骨吸收過程中被釋放入血,一般作為骨吸收的特異性指標[8,11]。本研究中,兩組患者NTx與CTx均明顯降低,且觀察組患者NTx、CTx水平較對照組患者更低,說明相對于對照組,觀察組骨吸收活動更弱,提示阿托伐他汀鈣片可能參與了抑制破骨細胞的活動。PTH合成或釋放過多,會動員骨鈣入血,加速骨消蝕,引起骨質(zhì)疏松,引起高血鈣、低血磷[12],本研究觀察組PTH水平低于對照組,說明聯(lián)合使用阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉可抑制骨吸收活動。阿托伐他汀鈣片成骨作用可能與以下幾點有關(guān):① 促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)基因表達。Mundy等[10]通過在小鼠顱骨皮下注射洛伐他汀及辛伐他汀發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可上調(diào)小鼠體內(nèi)一氧化氮合酶活性,從而增加BMP-2活性達到成骨作用。② 作用于雌激素受體。Song等[13]研究發(fā)現(xiàn),小鼠雌激素受體ER-α的表達對他汀類藥物濃度具有依賴性。③ 抑制RANKL通路。Yasue等[14]研究發(fā)現(xiàn),辛伐他汀可抑制NF-κb活化通路,降低RANKL通路的表達,從而抑制由RANKL通路產(chǎn)生的成骨細胞。④ 降低IL-6表達。研究骨性關(guān)節(jié)炎患者成骨細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)[15],他汀類藥物降低IL-6的表達,而IL-6水平高低與破骨細胞的活性成正相關(guān)。本研究還進行了藥物安全性評價,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,安全可靠。

      綜上所述,阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松有較好的臨床療效,可提高治療有效率,降低VAS評分,有效增加髖關(guān)節(jié)、腰椎、股骨的骨密度。同時,血清學指標提示聯(lián)合用藥可促進骨形成,抑制骨吸收,安全可靠,未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,值得臨床進一步使用。

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