萬(wàn)慧娟，蔣偉超，莊雄杰

非致殘性缺血性腦血管事件(Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，NICE)定義為發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件，包括：短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke)、癥狀迅速緩解但未遺留殘疾的缺血性腦血管事件[1]。NICE具有較為龐大的人群基礎(chǔ)，基于中國(guó)人群的TIA流行病學(xué)調(diào)查中顯示，TIA的患病率為2.27%[2]。而基于中國(guó)國(guó)家卒中登記研究(China National Stroke Registry-Ⅱ，CNSR-Ⅱ)的數(shù)據(jù)顯示，NICE占全部缺血性腦血管病事件的51.2%[3]。

早期TIA和輕型缺血性卒中癥狀輕微而易被忽視，但患者腦組織處于早期不穩(wěn)定的狀態(tài)，急性期容易出現(xiàn)病情惡化，從而導(dǎo)致不良的遠(yuǎn)期預(yù)后[4]。因此，早期TIA和輕型缺血性卒中被認(rèn)為是中國(guó)腦血管病的最佳防控窗口，盡早的發(fā)現(xiàn)和實(shí)施有效的干預(yù)措施，能夠有效預(yù)防不良結(jié)局的發(fā)生。對(duì)NICE患者進(jìn)行綜合評(píng)估，早期識(shí)別引起患者病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素、對(duì)易感人群進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并積極治療，對(duì)于最大程度的降低NICE早期進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量、減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)有著重要的意義。本研究回顧性收集NICE患者的基線資料、臨床及影像學(xué)特征并進(jìn)行分析，尋找影響NICE患者早期進(jìn)展的因素。

1.1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2016年1至2019年12月期間，在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的非致殘性缺血性腦血管事件的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲，性別不限；(2)所納入的患者均符合《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》中非致殘性缺血性腦血管事件的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；其中，TIA定義為：腦或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[5]。輕型卒中的診斷定義為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分≤3分[6]。癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發(fā)病時(shí)臨床癥狀重，但就診時(shí)癥狀已緩解為TIA或輕型缺血性卒中。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如心、腎、肝功能衰竭，惡性腫瘤，或自身免疫系統(tǒng)疾病者；(2)心源性腦栓塞；(3)NIHSS評(píng)分>3分的缺血性腦卒中；(4)既往有腦外傷或腦血管畸形病史；(5)伴有精神類疾病。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 患者的臨床資料 包括年齡、性別；既往病史如高血壓、高脂血癥、糖尿病、缺血性卒中或TIA病史、缺血性心臟病病史；危險(xiǎn)因素如吸煙史、飲酒史；本次發(fā)病后的超聲及影像學(xué)檢查結(jié)果；入院時(shí)NIHSS評(píng)分；住院期間并發(fā)癥如急性感染和新發(fā)缺血性卒中；住院期間主要用藥情況等。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或定義 (1)吸煙：距發(fā)病6 m內(nèi)，平均每天吸煙至少1支；(2)飲酒：大量飲酒超過(guò)1 y，平均每天至少50g白酒或1瓶啤酒；(3)既往缺血性心臟病史：發(fā)病前已行冠狀動(dòng)脈造影或CT血管造影證實(shí)，或經(jīng)心電圖、心臟彩超明確診斷；(4)既往缺血性卒中或TIA病史：既往經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科明確診斷，并距本次入院時(shí)間≥6 m；(5)癥狀性顱內(nèi)外責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞(以下簡(jiǎn)稱責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞)：所有患者均行頸部血管超聲或 MRA評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈及椎動(dòng)脈顱外段，根據(jù) NASCET研究診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，顱外動(dòng)脈狹窄率≥50%定義為狹窄。發(fā)病后行經(jīng)顱多普勒或MRA評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈顱內(nèi)段，大腦中動(dòng)脈M1段和大腦前動(dòng)脈A1段，大腦后動(dòng)脈P1段和基底動(dòng)脈，根據(jù)WASID研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。責(zé)任動(dòng)脈是指此次TIA癥狀或缺血性腦梗死的責(zé)任病灶在病變血管供血區(qū)內(nèi)。(6)急性感染包括住院期間新發(fā)生的經(jīng)尿常規(guī)、尿培養(yǎng)明確診斷的泌尿系感染和(或)肺部感染。肺部感染參考《卒中相關(guān)性肺炎診治中國(guó)專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即NICE發(fā)生后胸部CT新出現(xiàn)或進(jìn)展性肺部浸潤(rùn)性病變，同時(shí)合并≥2項(xiàng)以下臨床癥狀：①發(fā)熱(體溫≥38 ℃)；②新出現(xiàn)咳嗽、咳痰或者原有呼吸道癥狀加重；③肺實(shí)變體征，和(或)濕啰音；④外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L或≤4×109/L。(7)早期進(jìn)展定義為患者發(fā)病7 d內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀加重，即NIHSS評(píng)分較發(fā)病時(shí)基線水平增加≥2分[10，11]。(8)影像學(xué)檢查：所有圖像均經(jīng)高年資影像科醫(yī)生及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生以盲法進(jìn)行判讀。

1.2.3 腦白質(zhì)高信號(hào)的評(píng)估及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)的影像學(xué)表現(xiàn)為顱腦MRI T2序列及FLAIR 序列上呈斑點(diǎn)或斑片狀高信號(hào)，T1序列呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，并經(jīng)DWI排除了急性腦梗死。使用Fazekas評(píng)分[12]對(duì)WMH進(jìn)行視覺(jué)評(píng)分(0～3分)，首先，根據(jù)病灶位置[12，13]分為：腦室旁白質(zhì)高信號(hào)(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)及深部腦白質(zhì)高信號(hào)(deep white matter hyperintensities，DWMH)。其次，根據(jù)WMH嚴(yán)重程度分別進(jìn)行評(píng)分：(1)PWMH：0分，無(wú)異常高信號(hào)；1分，帽狀或細(xì)鉛筆狀高信號(hào)；2分，光滑“暈狀”高信號(hào)；3分，高信號(hào)病灶不規(guī)則向深部白質(zhì)延伸；(2)DWMH：0分，無(wú)異常信號(hào)；1分，點(diǎn)狀高信號(hào)病灶；2分，高信號(hào)病灶有融合趨勢(shì)；3分，高信號(hào)病灶大片狀融合。并將PWMH與DWMH得分相加計(jì)算WMH的總負(fù)荷(總分0～6分)。最后，根據(jù)既往文獻(xiàn)[14]將WMH由嚴(yán)重程度進(jìn)行分組研究，PWMH與DWMH分別分為0～1分組，2～3分組；PWMH+DWMH總負(fù)荷分為0～2分組和3～6分組。

2 結(jié) 果

2.1 進(jìn)展組與非進(jìn)展組基線人口學(xué)特征、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)比較 共納入NICE患者324例，其中進(jìn)展組70例，非進(jìn)展組254例，2組間性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間均衡可比。進(jìn)展組糖尿病、責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞、急性感染、新發(fā)缺血性卒中比例較非進(jìn)展組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間PWMH、PWMH+DWNH評(píng)分，進(jìn)展組得較高分?jǐn)?shù)(PWMH 2～3分、PWMH+DWNH 3～6分者)比例較非進(jìn)展組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓、缺血性卒中/TIA病史、缺血性心臟病、抗血小板及降脂治療的比例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 影響NICE早期進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析 糖尿病、新發(fā)缺血性卒中、急性感染、責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞、較高的Fazekas評(píng)分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)是影響NICE早期進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和影像學(xué)特點(diǎn)比較

表2 影響NICE進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究探討了NICE患者早期進(jìn)展的相關(guān)預(yù)測(cè)因素。根據(jù)本研究結(jié)果顯示，早期進(jìn)展者比例為21.6%。一項(xiàng)加拿大學(xué)者的研究中TIA和輕型卒中早期進(jìn)展的比例為4.1%[15]，但該研究中入組的是年齡≥18歲的患者。本研究與既往類似研究的早期進(jìn)展比例不完全一致，考慮與各研究入組標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)于早期進(jìn)展的定義不一致相關(guān)。本研究選取的年齡范圍為≥60歲的老年患者，常合并動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病等基礎(chǔ)疾病，因此早期進(jìn)展比例較高。

根據(jù)多因素Logistic回歸分析，糖尿病為NICE患者早期進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這與既往研究中的結(jié)論一致[16]。在多項(xiàng)急性缺血性腦卒中的臨床研究均發(fā)現(xiàn)，發(fā)生卒中后血糖持續(xù)增高可預(yù)示梗死灶的擴(kuò)大及神經(jīng)功能預(yù)后不良，并增加遠(yuǎn)期的致殘率[17，18]。血糖增高患者易發(fā)生早期進(jìn)展的原因如下述：(1)高血糖對(duì)神經(jīng)的直接毒性作用，可加重腦水腫，并促進(jìn)金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)的生成[19]，MMP-9是降解細(xì)胞外基質(zhì)以及內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接的蛋白酶，可降解毛細(xì)血管周圍基底層的分子，并促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)細(xì)胞死亡[20]，加重腦損傷及神經(jīng)功能缺損。(2)血糖增高可導(dǎo)致腦內(nèi)乳酸水平增高，加重酸中毒，繼而加重早期的神經(jīng)功能缺損。因此，積極控制血糖水平是預(yù)防卒中后功能殘疾的重要因素。

根據(jù)我國(guó)的CICAS研究顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄占所有缺血性腦血管病因的46.6%，病情預(yù)后較差[21]。雖然上述結(jié)論不能完全代表NICE人群，但在本研究中也發(fā)現(xiàn)，責(zé)任動(dòng)脈的狹窄和閉塞可預(yù)測(cè)NICE患者早期進(jìn)展。Maas等[22]的研究顯示，NIHSS評(píng)分對(duì)急性缺血性卒中患者近端動(dòng)脈(基底動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1和(或)M2段、大腦前動(dòng)脈A1和(或)A2段、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈)閉塞的預(yù)測(cè)能力很差。Asdaghi等[23]的一項(xiàng)前瞻性基于多模態(tài)核磁共振的隊(duì)列研究表明，TIA和輕型卒中患者雖然急性期梗死灶較小，臨床癥狀輕微，但通常伴有顯著的缺血半暗帶，基線組織低灌注患者7 d時(shí)DWI病灶復(fù)發(fā)率明顯高于基線無(wú)灌注異常患者，所有在7 d時(shí)的新病變都發(fā)生在最初的低灌注組織區(qū)域內(nèi)，因此，Asdaghi等認(rèn)為這些病例中的早期缺血的“復(fù)發(fā)”代表了缺血過(guò)程的自然演變和半暗帶缺損區(qū)內(nèi)梗死的“完全化”，而并非新發(fā)的缺血性梗死灶?；谏鲜鲈?，對(duì)于伴有責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞，但NIHSS評(píng)分低的NICE患者雖然診斷為輕度卒中，應(yīng)特別警惕低灌注導(dǎo)致的梗死灶擴(kuò)大，在治療上需更加積極。

在本研究中早期進(jìn)展組有14.3%的患者出現(xiàn)新發(fā)缺血性卒中，一項(xiàng)來(lái)源于21個(gè)國(guó)家的登記結(jié)果研究，TIA和輕型卒中發(fā)生后的2 d及7 d再發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別為1.5%、2.1%[24]。中國(guó)國(guó)家卒中登記研究(CNSR)的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于輕型卒中患者，在急性期盡管給予了規(guī)范的卒中治療，在發(fā)病7 d內(nèi)仍有11.5%的復(fù)發(fā)率[3]。以上數(shù)據(jù)均顯示，NICE患者急性期卒中復(fù)發(fā)也是導(dǎo)致早期進(jìn)展的原因之一。對(duì)于卒中復(fù)發(fā)患者，早期識(shí)別并給與個(gè)體化的干預(yù)措施是尤為重要的。

缺血性卒中患者常合并肺部感染等急性感染。針對(duì)全部缺血性卒中人群的數(shù)據(jù)顯示，約5.6%的缺血性卒中患者合并肺部感染，15%～25%死于肺部感染[25]。毫無(wú)疑問(wèn)，住院期間的急性感染加重卒中患者的病情，延長(zhǎng)臥床時(shí)間，增加發(fā)生肺栓塞、下肢靜脈血栓等并發(fā)癥的可能，繼而導(dǎo)致反復(fù)感染及不良預(yù)后。Wartenberg等[26]發(fā)現(xiàn)，急性感染是卒中后不良功能結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究也發(fā)現(xiàn)，在NICE人群中，急性感染(包括泌尿系感染和肺部感染)增加卒中早期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著顱腦MRI的普及，WMH的檢出率逐漸增高，我國(guó)一項(xiàng)基于社區(qū)的前瞻性隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示，35歲以上的人群中，PWMH的患病率為72.1%，DWMH的患病率為65.4%。WMH在缺血性中風(fēng)患者中比普通人群更為常見(jiàn)[27]。近年來(lái)許多研究均發(fā)現(xiàn)，WMH與腦小血管病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有良好的相關(guān)性[28，29]。WMH不僅與普通人群的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，WMH負(fù)荷增加在非房顫缺血性卒中患者隊(duì)列中與復(fù)發(fā)缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[30]。越來(lái)越多的研究均提示缺血性卒中患者的WMH與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，包括癡呆[31]、功能性殘疾[32]和死亡[33]。WMH的嚴(yán)重程度與缺血性卒中患者的梗死擴(kuò)大和更大的梗死體積有關(guān)[34，35]，但大部分研究是基于整個(gè)缺血性卒中人群或研究其長(zhǎng)期預(yù)后。我們的回顧性隊(duì)列著重揭示了較高的Fazekas評(píng)分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)和NICE患者早期進(jìn)展之間的相關(guān)性。目前，WMH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是由多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果。Panton等[36]認(rèn)為各種危險(xiǎn)因素所致的管腔狹窄、管壁增厚、平滑肌細(xì)胞丟失等可引起慢性腦低灌注，血管自我調(diào)節(jié)功能障礙，繼而引起慢性、彌漫性腦缺血，從而導(dǎo)致脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失及軸索損傷，最終引起MRI上可見(jiàn)的WMH。而血管的結(jié)構(gòu)性病變(管腔狹窄、管壁增高、平滑肌細(xì)胞丟失)或高血壓等危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷，破壞血腦屏障，從而引起腦缺血及WMH[37]。因此，我們推測(cè)，WMH存在較高的Fazekas評(píng)分的患者所代表的慢性低灌注、血腦屏障破壞、血管調(diào)節(jié)功能差等病理變化增加了腦組織對(duì)急性缺血的易感性，引起NICE患者的早期進(jìn)展。但我們并未發(fā)現(xiàn)DWMH 2～3分與早期進(jìn)展的相關(guān)性，推測(cè)其可能的原因在于PWMH與DWMH發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性。Kim等[13]認(rèn)為光滑的PWMH可能與間質(zhì)液體的增加有關(guān)，不規(guī)則的PWMH更有可能是由慢性血流動(dòng)力學(xué)不足(低灌注)決定的，而DWMH可能更多地歸因于小血管疾病。綜上所述，重度WMH負(fù)荷增加NICE進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，而影像學(xué)檢查有助于WMH的早期發(fā)現(xiàn)。本研究采用的是對(duì)于臨床中更為便捷的Fazekas視覺(jué)評(píng)分法評(píng)估WMH，Zerna等[38]認(rèn)為，對(duì)于TIA及輕型卒中患者，基于Flair序列對(duì)WMH進(jìn)行定量測(cè)量與Fazekas視覺(jué)評(píng)分高度相關(guān)。而在實(shí)際臨床工作中，F(xiàn)azekas視覺(jué)評(píng)分具有更強(qiáng)的可操作性。WMH的評(píng)估可能有助于臨床預(yù)測(cè)，也可能影響治療決策，但這需要在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。但目前為止，還沒(méi)有被證實(shí)有效的治療方案來(lái)減緩或阻止WMH病變的進(jìn)展。

綜上所述，NICE患者早期進(jìn)展與多種因素相關(guān)，如存在糖尿病及發(fā)病時(shí)血糖高的患者；影像上可見(jiàn)責(zé)任動(dòng)脈狹窄或閉塞、較高的Fazekas評(píng)分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)；住院期間的并發(fā)癥如急性感染、新發(fā)缺血性卒中，對(duì)于這部分易感人群，應(yīng)積極進(jìn)行早期干預(yù)，預(yù)防疾病進(jìn)展。但本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為單中心的回顧性研究，對(duì)于入組病例的選擇可能存在偏移。其次，對(duì)于早期進(jìn)展的判斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)生時(shí)間等，國(guó)內(nèi)外研究仍未達(dá)到統(tǒng)一。最后，研究樣本量較小，仍需多中心大樣本的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探索NICE患者早期進(jìn)展的指標(biāo)及其中的病理生理學(xué)機(jī)制。