謝俊豪，李文文，金百翰，宋敬云，霍翠蘭，劉婷婷，王靜，焦璇，劉玉環(huán)，黃勤*

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)和甲狀腺相關(guān)疾病是妊娠期常見的并發(fā)癥，近年來其發(fā)病率均逐漸升高[1-4]。孕婦GDM是不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素[5]。妊娠期甲狀腺相關(guān)疾病可能在孕期發(fā)展，導(dǎo)致流產(chǎn)、胎盤早剝、先兆子癇、早產(chǎn)等，并影響后代智力[6-7]。妊娠期亞臨床甲狀腺功能障礙或甲狀腺自身免疫的早期并發(fā)癥(如GDM、妊娠高血壓、早產(chǎn)、巨大兒等)及晚期并發(fā)癥(如對后代智商、語言能力、認(rèn)知能力、運動功能的影響等)數(shù)據(jù)仍存在爭議[6]。目前糖尿病與甲狀腺功能如何相互影響尚不明確，低甲狀腺素血癥、自身免疫陽性而甲狀腺功能正常的孕婦是否應(yīng)采用左甲狀腺素治療尚存爭議。關(guān)于糖尿病與甲狀腺功能相關(guān)性的研究不多，而甲狀腺功能對GDM妊娠結(jié)局影響的研究更少。本文通過分析海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院收治的2074例孕婦的相關(guān)資料，制定本單位妊娠期婦女各妊娠周期甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍，并探究甲狀腺素水平對妊娠婦女GDM發(fā)病、糖代謝相關(guān)指標(biāo)、圍產(chǎn)期結(jié)局及子代基本情況的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2016年1月-2017年7月在海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院產(chǎn)科新建卡的2074例孕婦的相關(guān)資料進(jìn)行前瞻性分析，隨訪至分娩后。剔除既往有甲狀腺相關(guān)病史者92例(其中既往甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退73例，甲狀腺功能亢進(jìn)10例，其他甲狀腺疾病9例)，雙胎妊娠42例，甲狀腺功能檢測結(jié)果不全29例，孕婦基本資料不全8例后，最終納入1903例孕婦資料進(jìn)行分析。按照建卡時的孕周將納入分析的1903例孕婦分為早期妊娠組(<14周)178例、中期妊娠組(14～28周)1707例及晚期妊娠組(≥28周)18例。根據(jù)孕婦建卡時甲狀腺功能檢測結(jié)果，從1903例孕婦中選取低甲狀腺素血癥組36例(A組)、單純甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽性組113例(B組)、甲狀腺功能正常組1539例(C組)。A、B、C組合并GDM的孕婦分別有9例(低甲狀腺素血癥合并GDM孕婦，D組)、32例(單純TPOAb陽性合并GDM孕婦，E組)、367例(甲狀腺功能正常的GDM孕婦，F(xiàn)組)。本研究經(jīng)海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，研究對象均知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床指標(biāo)測定 初次建卡時由產(chǎn)科門診醫(yī)師和護(hù)士共同記錄孕婦的既往病史，測量其基本資料(包括身高、體重、血壓、宮高、腹圍及胎心等)，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.2.2甲狀腺功能檢測 使用羅氏Cobas E601儀檢測血清總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine，TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平；使用羅氏Cobas E602儀檢測血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)及游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平。

1.2.3其他指標(biāo)檢測 使用Bio-Rad VARIANT-Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀，采用離子交換高壓液相法測量糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。于孕24～28周記錄孕婦糖尿病篩查結(jié)果。記錄胎兒最后一次超聲結(jié)果、孕婦分娩時的情況及新生兒基本資料(體重、身長、臍帶長度、Apgar評分等)。

1.2.4參考范圍制定方法 依據(jù)美國臨床生化研究院(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)的標(biāo)準(zhǔn)[8]：①妊娠婦女樣本量至少120例；②排除TPOAb、TgAb陽性者(免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法)；③排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；④排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤排除服用藥物者(雌激素類除外)，建立妊娠期TSH和FT4的參考范圍。

1.2.5診斷標(biāo)準(zhǔn) ①GDM[9]：禁食8 h以上，5 min內(nèi)口服含75 g葡萄糖液體300 ml，檢查期間靜坐、禁煙。分別抽取孕婦服糖前及服糖后1、2 h的靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定其靜脈血糖水平。服糖前及服糖后1、2 h的血糖值應(yīng)分別低于5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一項血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM。②低甲狀腺素血癥(hypothyroxinemia，HT)[8]：血清FT4水平低于妊娠期特異性參考范圍下限且血清TSH正常。③甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性[8]：單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清TSH異常(本單位參考值范圍：TPOAb≥34 U/ml)。

1.2.6指標(biāo)分析 按照參考范圍制定方法，制定妊娠期甲狀腺功能特異參考范圍。根據(jù)參考范圍對所有孕婦甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行評價，選取HT、單純TPOAb陽性及甲狀腺功能正常3組，比較各組孕婦GDM發(fā)生率的差異。結(jié)合孕中期糖尿病篩查結(jié)果，比較3組甲狀腺功能指標(biāo)和孕中期糖代謝指標(biāo)的差異。進(jìn)一步比較3組合并GDM孕婦胎兒末次超聲結(jié)果、圍產(chǎn)期妊娠結(jié)局及子代基本情況的差異。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計量資料用M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料用例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1妊娠婦女甲狀腺功能指標(biāo)的參考范圍 因為晚期孕婦僅18例，但制定參考范圍需要的樣本量為120例以上，因此本研究只適合制定妊娠早期和妊娠中期的甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍。依據(jù)美國臨床生化研究院(NACB)的參考范圍制定標(biāo)準(zhǔn)，排除有相關(guān)疾病的143例患者(早期TPOAb陽性15例，中期TPOAb陽性128例)后，剩余妊娠早期婦女163例，妊娠中期婦女1579例，其甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍見表1。

2.2不同甲狀腺功能組的GDM發(fā)生率 低甲狀腺素血癥組(A組，36例)、單純TPOAb陽性組(B組，113例)及甲狀腺功能正常組(C組，1539例)比較，其妊娠早期和妊娠中期的GDM發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3不同甲狀腺功能組孕中期的甲狀腺功能及糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 因為妊娠早期時A、B、C組的樣本量只有4、12、147例，例數(shù)較少，故本研究僅分析孕中期不同甲狀腺功能組的相關(guān)指標(biāo)。A組FT4水平低于其余兩組，HbA1c水平高于C組；B組TPOAb水平高于其余兩組，TSH水平及空腹血糖水平高于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組孕中期的FT3、餐后1 h血糖及餐后2 h血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表1 妊娠早期和中期婦女甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍Tab.1 Reference range of thyroid function index for pregnant women in early and mid-pregnancy

表2 不同甲狀腺功能組孕婦在妊娠早期和中期的糖尿病發(fā)生率比較Tab.2 Incidence of gestational diabetes in early and midpregnancy of pregnant women with different thyroid function

2.4不同甲狀腺功能合并GDM孕婦圍產(chǎn)期結(jié)局比較 從A、B、C 3組共1688例孕婦中排除既往有糖尿病史孕婦5例、GDM史孕婦1例，結(jié)合孕中期糖尿病篩查結(jié)果，A、B、C組合并GDM的孕婦分別為D組、E組及F組。E組胎兒窘迫發(fā)生率明顯高于F組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破等圍產(chǎn)期結(jié)局無明顯差異(P>0.05，表4)。

2.5不同甲狀腺功能合并GDM孕婦的末次超聲及新生兒基本情況比較 E組胎兒末次超聲孕周、雙頂徑、股骨長、肱骨長明顯短于F組，新生兒出生體重、身長、1 min Apgar評分也明顯低于F組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表5)。

3 討 論

妊娠對健康或甲狀腺功能障礙女性的甲狀腺功能均會產(chǎn)生巨大影響。妊娠期，由于甲狀腺結(jié)合球蛋白的增加，人絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)對TSH受體的刺激作用，以及周邊組織對甲狀腺激素需求的增加，導(dǎo)致孕婦甲狀腺激素需求量增加。孕婦甲狀腺功能障礙與早期流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒智力障礙及其他產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。妊娠期單純HT對圍產(chǎn)期結(jié)局、胎兒生長發(fā)育的影響，以及是否需要激素補充治療一直存在爭議。甲狀腺自身免疫在育齡婦女中常見，并與許多不良妊娠結(jié)局相關(guān)。研究顯示，GDM可使孕婦不良妊娠結(jié)局(巨大兒、剖宮產(chǎn)和妊娠期高血壓)的發(fā)生率增高[10]。

表3 不同甲狀腺功能組孕中期的甲狀腺功能及糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of related indexes of thyroid function and glucose metabolism in mid-pregnancy of pregnant women with different thyroid function

表4 不同甲狀腺功能合并妊娠糖尿病孕婦的圍產(chǎn)期結(jié)局比較[例(%)]Tab.4 Perinatal outcomes of pregnant women with different thyroid functions complicated with gestational diabetes [n(%)]

表5 不同甲狀腺功能合并妊娠糖尿病孕婦的末次超聲及子代基本情況比較Tab.5 Comparison of the basic conditions of last ultrasound and offspring of pregnant women with different thyroid functions complicated with gestational diabetes

Meta分析結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退可能是GDM的危險因素[11]，而抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)顯著增加了罹患GDM的風(fēng)險[12]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期HT及高濃度的TPOAb都會增高GDM的發(fā)病率[13-14]。同樣，Cleary-Goldman等[15]的研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期HT與早產(chǎn)及巨大兒相關(guān)，妊娠中期HT與GDM相關(guān)。但是，Huang等[16]發(fā)現(xiàn)妊娠早期TPOAb陽性增加了GDM的風(fēng)險，而單純HT或甲狀腺功能減退癥與GDM無明顯關(guān)系。另外，Yang等[17]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體與GDM風(fēng)險存在相關(guān)性，但相關(guān)性不強，妊娠早期甲狀腺抗體對GDM風(fēng)險無預(yù)測價值，認(rèn)為甲狀腺抗體可能不會增加甲狀腺功能正常孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險。本研究中，HT、單純TPOAb陽性患者發(fā)生率分別為1.89%(36/1903)和5.94%(113/1903)，低甲狀腺素血癥、單純TPOAb陽性及甲狀腺功能正常組GDM發(fā)生率妊娠早期分別為50.00%、25.00%和34.69%，妊娠中期分別為21.88%、28.71%和22.70%，GDM發(fā)生率高于既往研究[16]。但不同甲狀腺功能水平均未對GDM發(fā)生率產(chǎn)生明顯影響。

(續(xù) 表)

既往研究顯示，F(xiàn)T4水平與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)，HT會增加孕婦患GDM的風(fēng)險[18]。高于正常參考范圍的HbA1c水平與GDM患者的不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，HbA1c水平越高，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率越高，HbA1c水平與GDM孕婦出現(xiàn)羊水異常、胎膜早破、產(chǎn)后出血，以及胎兒窘迫的發(fā)生率呈正相 關(guān)[19-23]。本研究對孕中期糖尿病篩查結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，A組HbA1c水平明顯高于C組，與之前的研究一致，但HbA1c均在正常參考范圍內(nèi)，各妊娠周期HT對GDM發(fā)病無明顯影響，也未發(fā)現(xiàn)HT對GDM孕婦圍產(chǎn)期結(jié)局和新生兒基本情況產(chǎn)生影響?？赡芘c病例數(shù)偏少有關(guān)，后期將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，以期提供更有力的證據(jù)。

甲狀腺自身抗體陽性會使孕婦的流產(chǎn)風(fēng)險增加，但抗體陽性與早產(chǎn)的相關(guān)性研究結(jié)果不一致[8]。 最近一項研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥、單純性HT和TPOAb陽性與早產(chǎn)風(fēng)險顯著相關(guān)[24]。本研究對比各甲狀腺功能狀態(tài)合并GDM孕婦的圍產(chǎn)期結(jié)局，發(fā)現(xiàn)單純TPOAb陽性合并GDM孕婦的流產(chǎn)與早產(chǎn)發(fā)生率未較甲狀腺功能正常合并GDM孕婦高，但新生兒孕周明顯小于甲狀腺功能正常組[36.80(33.80,39.80)周 vs. 37.60(35.50,39.70)周]，且胎兒窘迫發(fā)生率明顯升高，與既往研究一致[6]。鑒于現(xiàn)有的干預(yù)研究，美國糖尿病學(xué)會(American Thyroid Association，ATA)《妊娠期甲狀腺疾病指南》不推薦對單純HT婦女進(jìn)行左旋甲狀腺素(LT4)治療[8]。歐洲甲狀腺學(xué)會(European Thyroid Society，ETA)《妊娠和兒童亞臨床甲減管理指南》推薦：妊娠早期發(fā)現(xiàn)的單純HT患者應(yīng)給予LT4治療，而在妊娠中期和晚期發(fā)現(xiàn)者不給予治療。本研究中雖然發(fā)現(xiàn)低甲狀腺素血癥組甲狀腺功能及糖代謝相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)一些差異，與之前的回顧性研究一致[25]，但未發(fā)現(xiàn)HT對GDM孕婦圍產(chǎn)期結(jié)局及胎兒末次超聲、新生兒基本情況產(chǎn)生不良影響，為最新指南提供了更多的證據(jù)支撐，也為低FT4血癥合并GDM孕婦的孕期指導(dǎo)提供了一些參考。單純TPOAb陽性合并GDM組胎兒的末次超聲雙頂徑、股骨和肱骨長、出生體重等反映胎兒發(fā)育情況的重要指標(biāo)明顯小于甲狀腺功能正常合并GDM孕婦，說明單純TPOAb陽性對GDM的子代生長發(fā)育有影響，需高度重視。臨床工作中，可將TPOAb作為妊娠婦女甲狀腺功能的篩查指標(biāo)，對陽性者更應(yīng)結(jié)合既往生育史進(jìn)行甲狀腺功能隨訪，必要時及時干預(yù)。

GDM的發(fā)病機(jī)制一直未明，影響發(fā)病的可能因素包括遺傳因素、胰島素抵抗、炎性因子、氧化應(yīng)激、脂肪因子等。甲狀腺自身抗體的存在會增加炎性因子，誘發(fā)胰島素抵抗[26]，孕婦若合并甲狀腺功能減退，也會加重其胰島素抵抗[27]。胰島素抵抗程度明顯升高，將會對胎兒造成諸多不利影響，如引發(fā)低血糖反應(yīng)、巨大兒、呼吸窘迫綜合征等，嚴(yán)重時可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窒息、死亡或圍生期死亡。

綜上所述，HT和單純TPOAb陽性均未增加孕婦GDM的發(fā)生，但對妊娠期間糖代謝指標(biāo)具有一定影響，TPOAb陽性可能增高GDM孕婦早產(chǎn)和胎兒窘迫的發(fā)生率，并對胎兒生長發(fā)育產(chǎn)生一定影響。建議在孕早期評估孕婦的甲狀腺功能狀態(tài)，對單純TPOAb陽性者定期隨訪，必要時及時干預(yù)。