醫(yī)藥中間體對氯溴苯的合成新方法

張寬才，張懿玲，繆玉敏，胡慧怡，喻理德*

(1.江蘇九旭藥業(yè)有限公司，221200，江蘇，徐州；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,330004，南昌)

0 引言

對氯溴苯是一種重要的有機化工原料，主要用作溶劑，同時也可用于有機合成。傳統(tǒng)的方法合成對氯溴苯反應(yīng)時間較長，反應(yīng)溫度較高，操作較繁瑣且收率較低。已有大量的研究和文獻(xiàn)報道表明超聲波已廣泛應(yīng)用于有機合成領(lǐng)域，其能促進(jìn)許多反應(yīng)的進(jìn)行，具有反應(yīng)時間短、反應(yīng)產(chǎn)率高等優(yōu)點。超聲波甚至能使一些在常規(guī)條件不易發(fā)生的反應(yīng)得以順利進(jìn)行[1]。本實驗嘗試以氯苯為原料采用超聲法合成了對氯溴苯，并就反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、超聲功率、催化劑用量及反應(yīng)物料配比等因素對產(chǎn)率的影響進(jìn)行了探索，以期獲得超聲波作用下合成對氯溴苯的較佳反應(yīng)條件和結(jié)果。

1 實驗試劑與儀器

實驗所需的試劑如表1所示。實驗所需的儀器如表2所示。

表1 實驗試劑一覽表

表2 實驗儀器一覽表

2 實驗內(nèi)容

2.1 超聲波作用下對氯溴苯的合成

在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管的100 mL三口燒瓶中，加入0.77 g還原鐵粉和10 mL氯苯(0.098 6 mol)，并在球形冷凝管上連接尾氣處理裝置，以吸收反應(yīng)過程中產(chǎn)生的溴化氫以及隨溴化氫氣體逸出的溴。用5 mL移液管取5 mL溴素(0.097 6 mol)，迅速置于加有適量水的恒壓滴液漏斗中。啟動超聲波清洗器開始震蕩，并開始滴加溴素，20 min后滴加完畢，此時瓶內(nèi)有大量棕紅色結(jié)晶物析出。繼續(xù)震蕩10 min，停止反應(yīng)。將瓶內(nèi)產(chǎn)物用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗滌至溴色褪去，結(jié)晶物呈灰白色。減壓過濾，濾餅用冷水充分洗滌并抽干，用適量熱的95%乙醇使濾餅完全溶解，趁熱抽濾以除去剩余的還原鐵粉，冷卻析晶，減壓過濾并將濾餅抽干，得白色片狀晶體，稱重，產(chǎn)量為10.17 g，產(chǎn)率為53.87%。

2.2 非超聲波作用下對氯溴苯的合成

在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管的100 mL三口燒瓶中，加入0.77 g還原鐵粉和10 mL氯苯(0.098 6 mol)，并在球形冷凝管上連接尾氣處理裝置，以吸收反應(yīng)過程中產(chǎn)生的溴化氫以及隨溴化氫氣體逸出的溴。加熱至80℃，用5 mL移液管取5 mL溴素(0.0976 mol)，迅速置于加有適量水的恒壓滴液漏斗中，開始滴加溴素，滴加完畢，升溫至90～100℃，保溫攪拌2.5 h。在攪拌下將反應(yīng)混合物慢慢加至適量飽和亞硫酸氫鈉溶液中，此時即有棕紅色固體析出，繼續(xù)攪拌至溴色褪去且固體顏色不再改變，此時固體呈灰粉色。減壓過濾，濾餅用冷水充分洗滌并抽干，用適量熱的95%乙醇使濾餅完全溶解，趁熱抽濾以除去剩余的還原鐵粉，冷卻析晶，減壓過濾并將濾餅抽干，得淡黃色片狀晶體，稱重為7.89 g。將粗產(chǎn)品移至300 mL燒杯中，加入適量95%乙醇，加熱使粗產(chǎn)品全部溶解，稍冷后，加入0.5～1.0 g活性炭，煮沸10 min，趁熱過濾除去活性炭，濾液冷卻后，有白色片狀晶體析出，減壓過濾并將濾餅抽干，稱重，產(chǎn)量為5.02 g，產(chǎn)率為26.59%。

3 結(jié)果與討論

3.1 產(chǎn)品的表征

產(chǎn)品的物性鑒定如下。

1)產(chǎn)物為白色片狀結(jié)晶，說明符合對氯溴苯的外觀性狀。

2)將產(chǎn)物溶于水中看其是否溶解，其結(jié)果顯示不溶，說明符合對氯溴苯不溶于水的性質(zhì)。

3)將產(chǎn)物溶于熱乙醇、乙醚、苯中看其是否溶解，其結(jié)果顯示溶解，說明符合對氯溴苯溶于熱乙醇、乙醚和苯的性質(zhì)。

4)對產(chǎn)物用WRS-2微機熔點儀進(jìn)行熔點測定，測得熔點值為67.6～68.2℃，這與對氯溴苯的熔點相符。

3.2 超聲波作用下與非超聲波作用下對氯溴苯的合成的比較

在超聲波作用下合成對氯溴苯與傳統(tǒng)方法合成對氯溴苯的比較如表3所示。

表3 有無超聲波作用下對氯溴苯的合成的比較

序號是否使用超聲波反應(yīng)總時長/min反應(yīng)溫度/℃反應(yīng)收率/%1是<602053.872否約240先在80℃反應(yīng),后升溫至90～100℃反應(yīng)26.59

從表3可以看出，通過傳統(tǒng)方法合成對氯溴苯，需要較長的反應(yīng)時間、較高的反應(yīng)溫度，且產(chǎn)率較低。由此可見，利用超聲波來合成對氯溴苯有著明顯的優(yōu)勢，不但縮短了反應(yīng)時間，降低了反應(yīng)溫度，而且操作步驟有所簡化，產(chǎn)率也有顯著的提高。

3.3 單因素實驗

3.3.1 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響 本實驗以10 mL氯苯(0.098 6 mol)和5 mL溴素(0.097 6 mol)為原料，0.77 g還原鐵粉作為催化劑，在超聲波作用下，反應(yīng)溫度為20℃，超聲波頻率為40 kHz。不同反應(yīng)時間對對氯溴苯產(chǎn)率的影響如表4所示。

表4 反應(yīng)時間對對氯溴苯產(chǎn)率的影響

從表4可以看出，滴溴速度過快，反應(yīng)較為劇烈，由于該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，不易控制，會導(dǎo)致一部分溴隨溴化氫氣體一起逸出，并有可能產(chǎn)生二溴代物，產(chǎn)率較低；滴溴速度過慢，反應(yīng)熱較小，體系的溫度相對較低，產(chǎn)率也較低[2-3]。20 min為較好滴溴時間。滴加完畢后，繼續(xù)震蕩20 min與繼續(xù)震蕩10 min相比，產(chǎn)率僅略有提高，考慮到反應(yīng)速度的需要，繼續(xù)震蕩10 min是較為合適的。因此滴溴20 min，繼續(xù)震蕩10 min為較佳的反應(yīng)時間。

3.3.2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響 本實驗以10 mL氯苯(0.098 6 mol)和5 mL溴素(0.097 6 mol)為原料，0.77 g還原鐵粉作為催化劑，在超聲波作用下，反應(yīng)時間定為滴溴時間20 min，繼續(xù)震蕩10 min，超聲波頻率為40 kHz。不同反應(yīng)溫度對對氯溴苯產(chǎn)率的影響如表5所示。

從表5可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，對氯溴苯的產(chǎn)量減少，產(chǎn)率降低。這可能是因為溫度升高，氯苯和溴的揮發(fā)速度變快，造成原料的損失，同時升高溫度，副產(chǎn)物生成增加，也會消耗一部分原料，從而導(dǎo)致了對氯溴苯的產(chǎn)率下降。同時，升高溫度，溶于混合液中的氣體逸出增多，空化效應(yīng)減弱，導(dǎo)致在其他反應(yīng)條件都相同的情況下，對氯溴苯的產(chǎn)率顯著下降[1]。因此較適宜的溫度為20℃左右。

表5 反應(yīng)溫度對對氯溴苯產(chǎn)率的影響

3.3.3 超聲波頻率對產(chǎn)率的影響 本實驗以10 mL氯苯(0.098 6 mol)和5 mL溴素(0.097 6 mol)為原料，0.77 g還原鐵粉作為催化劑，在超聲波作用下，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間定為滴溴時間20 min，繼續(xù)震蕩10 min。通過變壓器設(shè)定不同的電壓，從而改變超聲波清洗器的頻率，進(jìn)而研究超聲頻率對反應(yīng)的影響。不同超聲頻率對對氯溴苯產(chǎn)率的影響如表6所示。

表6 超聲頻率對對氯溴苯產(chǎn)率的影響

從表6可看出，電壓為220 V、超聲頻率為40 kHz時，對氯溴苯的產(chǎn)率最高，為53.87%,而電壓為110 V，超聲頻率為20 kHz時，對氯溴苯的產(chǎn)率最低，僅為3.60%。理論上，只有當(dāng)超聲頻率同反應(yīng)混合液中空化核大小的最可幾分布所產(chǎn)生的共振頻率相一致時，才能得到最高的對氯溴苯產(chǎn)率。任何偏離該共振頻率的頻率都會引起對氯溴苯產(chǎn)率的降低[4]。由反應(yīng)結(jié)果可知：電壓為220 V、超聲頻率為40 kHz時的超聲頻率較為接近反應(yīng)混合液中空化核大小的最可幾分布所產(chǎn)生的共振頻率，可以獲得較高的產(chǎn)率。因此，設(shè)定電壓為220 V，超聲頻率為40 kHz是較為合適的。

3.3.4 催化劑用量對產(chǎn)率的影響 在進(jìn)行上述實驗的過程中，發(fā)現(xiàn)每次還原鐵粉都有較多剩余，本著綠色節(jié)能，減少不必要的損耗的原則，嘗試從催化劑用量對產(chǎn)率的影響的角度，探索較佳的催化劑用量，以期達(dá)到產(chǎn)率與綠色節(jié)能雙贏的結(jié)果。本實驗以10 mL氯苯(0.098 6 mol)和5 mL溴素(0.097 6 mol)為原料，在超聲波作用下，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間定為滴溴時間20 min，繼續(xù)震蕩10 min，超聲波頻率為40 kHz。不同催化劑用量對對氯溴苯產(chǎn)率的影響如表7所示。

表7 催化劑用量對對氯溴苯產(chǎn)率的影響

從表7可以看出，雖然使用0.77 g還原鐵粉比使用0.578 g還原鐵粉產(chǎn)率更高，但產(chǎn)率提高的并不明顯，且考慮到綠色節(jié)能的需要，使用0.578 g還原鐵粉作為催化劑是較為合適的，如還原鐵粉用量過少，則三溴化鐵的含量降低，不利于催化反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)率下降。還原鐵粉用量過多，也并不能明顯提高對氯溴苯的產(chǎn)率，反而有所下降。

3.3.5 物料配比對產(chǎn)率的影響 本實驗以0.77 g還原鐵粉作為催化劑，在超聲波作用下，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間定為滴溴時間20 min，繼續(xù)震蕩10 min，超聲波頻率為40 kHz。不同物料配比對對氯溴苯產(chǎn)率的影響如表8所示。

表8 物料配比對對氯溴苯產(chǎn)率的影響

從表8可以看出，使用過量的氯苯時，并不能提高對氯溴苯的產(chǎn)率，反而有明顯的下降，這是因為溴素用量較少時，氯苯的用量相對過量很多，不利于對氯溴苯的形成。如使用過量的溴素，相比使用約等于化學(xué)計量的反應(yīng)物時，對氯溴苯的產(chǎn)率會略有提高，但效果不大，反而造成了原料的浪費，增加了反應(yīng)的成本。因此使用等物質(zhì)的量的氯苯和溴素來進(jìn)行該反應(yīng)是較為合適的物料配比[5-6]。

3.3.6 較佳反應(yīng)條件下的驗證性實驗 本實驗以10 mL氯苯(0.098 6 mol)和5 mL溴素(0.097 6 mol)為原料，0.578 g還原鐵粉作為催化劑，在超聲波作用下，反應(yīng)溫度為 20℃，反應(yīng)時間定為滴溴時間20 min，繼續(xù)震蕩10 min，超聲波頻率為40 kHz。較佳反應(yīng)條件下的產(chǎn)量為 10.09 g，產(chǎn)率為53.44 %。

4 結(jié)論

通過單因素分析，研究了反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、超聲頻率、催化劑用量和物料配比這些因素對反應(yīng)產(chǎn)率的影響。初步確定了較佳反應(yīng)條件: 以氯苯和溴素為原料，還原鐵粉作為催化劑，n(氯苯)：n(溴素)：n(還原鐵粉)為1：1：0.1，在超聲波作用下，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間定為滴溴時間20 min，繼續(xù)震蕩10 min，超聲波頻率為40 kHz。利用此反應(yīng)條件，對氯溴苯產(chǎn)率可達(dá)53.44%。

目前文獻(xiàn)所報道的合成對氯溴苯的方法都是采用傳統(tǒng)方法，而本文采用的是超聲波合成的方法，不僅豐富了合成工藝，而且使反應(yīng)時間由3-3.5 h縮短至30 min，大大地減少了反應(yīng)時間，從而起到了節(jié)約能源的作用，提高了設(shè)備的利用率，有利于降低產(chǎn)品成本。同時，相對于傳統(tǒng)方法，在超聲波作用下合成對氯溴苯還具有反應(yīng)速率快，反應(yīng)產(chǎn)率高，操作簡便等優(yōu)點。