鄧紅梅，劉晶華，劉 敏，張曉紅，盛敏敏

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心,上海201508)

乙型病毒性肝炎是目前我國傳染病中發(fā)病率較高的一種疾病，是孕婦并發(fā)的最常見的合并癥之一，HBV感染的孕婦中肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生率明顯高于非HBV感染的孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)的發(fā)生率[1]。ICP主要診斷依據(jù)是總膽汁酸(TBA)水平的升高，ICP對于孕婦本身并無明顯危害，但對胎兒危害巨大，容易引發(fā)早產(chǎn)、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息甚至是突然死亡的不良妊娠結(jié)局[2,3]。本研究旨在探討乙肝病毒高載量孕婦妊娠期TBA升高對妊娠結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象研究對象為2016年-2019年在上海市公共衛(wèi)生臨床中心分娩的高乙肝病毒載量妊娠婦女。入選 標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20-40歲；(2)妊娠期ALT正常或低水平升高，即ALT小于80 U/L，TBA小于10 μmol/L；(3)HBV脫氧核糖核酸(HBV DNA)≥2×106IU/ml；(4)無抗病毒治療史；(5)無其他可能會(huì)影響妊娠結(jié)局或影響TBA代謝的急慢性疾病，如糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、膽囊炎等疾病，無其他病毒性肝炎,如甲肝、丙肝、丁肝、戊肝等等；影像學(xué)上排除肝硬化、肝癌；無藥物性/酒精性肝炎及自身免疫性肝炎。無其他惡性腫瘤術(shù)后，需長期服藥者。(6)無乙醇或藥物依賴性及嚴(yán)重的精神、智力障礙。

1.2 資料收集收集符合要求患者的臨床資料，包括年齡、血清HBV DNA載量、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、ALT和TBA及妊娠結(jié)局(羊水過少、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎膜早破)等數(shù)據(jù)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查HBV DNA采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(上海科華生 物有限公司的PCR擴(kuò)增試劑盒)檢測，最低檢測下限為500拷貝/ml。肝功能、腎功能采用全自動(dòng)生化分板儀Hitach 7600.020，ALT正常值為0-40 U/L。TBA正常值為0-10 μmol/L。

1.4 治療及檢測措施TBA升高后予熊去氧膽酸軟膠囊+丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療至少1周以上。分別在孕期每個(gè)月至少1次肝功能檢測，產(chǎn)前48 h內(nèi)肝功能檢查。

1.5 評估指標(biāo)主要對以下指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，羊水過少：羊水量小于300 ml。

胎膜早破：臨產(chǎn)前胎膜破裂；胎兒窘迫：孕期胎動(dòng)≤3次/1 h，胎心率≤110次/min或≥160次/min，且無負(fù)荷試驗(yàn)(Non-stress test，NST)陰性；產(chǎn)時(shí)胎心率≤110次/min或≥160次/min;縮宮素激惹試驗(yàn)(oxytocin challenge test，CST) 出現(xiàn)頻繁發(fā)生的晚期減速，重度變異減速及延遲減速；早產(chǎn)：分娩時(shí)孕周小于37周；新生兒窒息：Apgar評分出生后1分鐘評分小于等于7分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法一般資料采用描述性分析，計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共收集病例236例。TBA升高組62例，TBA正常組174例，兩組孕婦平均年齡、孕產(chǎn)次、HBV-DNA定量及ALT的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組孕婦一般資料的比較

P>0.05無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組羊水過少、胎膜早破、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)兒、胎兒畸形的發(fā)生率比較結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05，無死胎、死產(chǎn)等嚴(yán)重不良事件。

表2 兩組妊娠結(jié)局及不良事件的比較

3 討論

目前比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為TBA水平與圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)[4]，有研究表明TBA≥100 μmol/L時(shí)圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]，因此臨床上對于妊娠期TBA升高的檢驗(yàn)結(jié)果尤為重視。

乙肝病毒感染婦女在妊娠期比健康孕婦更容易發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積癥[4]，已有研究報(bào)道，乙肝表面抗原陽性和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積相關(guān)[6,7]。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為TBA升高大于10 μmol/L，檢驗(yàn)結(jié)果與單純的ICP相似，但二者發(fā)生機(jī)制并不同。乙肝患者妊娠期TBA升高發(fā)生原因：1)HBV感染肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞攝取血中的膽汁酸能力下降，合成、排泄膽汁的能力下降[8]； 2)妊娠期肝臟內(nèi)細(xì)胞受激素水平影響變得肥大，加上肝細(xì)胞壞死，明顯擠壓肝內(nèi)膽管及膽小管，阻礙了其運(yùn)送膽汁酸過程，影響了TBA的排泄。TBA反流入血，使TBA升高；3)HBV “泛嗜性”，侵犯膽管上皮細(xì)胞，也會(huì)影響膽管對膽汁酸的運(yùn)輸過程，TBA反流入血，也造成TBA升高。

目前單純的ICP其確切的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，但是根據(jù)大量的流計(jì)病學(xué)調(diào)查，臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室工作研究，可以認(rèn)為其發(fā)病與雌激素及遺傳等密切關(guān)系。妊娠后，孕婦體內(nèi)雌激素水平升高，造成某些孕婦肝細(xì)胞內(nèi)酶的異常，導(dǎo)致膽鹽代謝能力的改變，造成肝內(nèi)膽汁淤積，膽汁沉積在胎盤絨毛血管，可引起胎盤血循環(huán)下降，胎兒宮內(nèi)血氧 供給降低，從而導(dǎo)致胎兒生長受限，胎兒窘迫、死胎、新生兒窒息率增加。

本研究中乙肝病毒高載量患者的基礎(chǔ)資料無差異，TBA升高組與TBA正常組的不良妊娠結(jié)局(即羊水過少、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎膜早破)發(fā)生率相比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；說明乙肝病毒高載量孕婦妊娠期TBA升高對不良妊娠結(jié)局(羊水過少、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎膜早破)的發(fā)生率無影響。

本研究結(jié)果與以往單純性ICP的研究結(jié)論不同，TBA的升高并沒有增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。這一結(jié)果可能與乙肝高病毒載量孕婦血清TBA成分與ICP孕婦血清TBA成分不同有關(guān)。

田剛[9]等人對妊娠合并乙肝時(shí)產(chǎn)生的TBA成分和ICP時(shí)的TBA成分進(jìn)行檢測分析。其應(yīng)用柱前衍生HPLC-熒光檢測法測定ICP患者、乙肝孕婦和正常孕婦(各11例)血清膽汁酸譜(5種游離型和4種甘氨結(jié)合型)，結(jié)合主成分分析法(PCA)和偏最小二乘判別分析法(PLS-DA)對血清膽汁酸譜進(jìn)行分析。結(jié)果：血清膽汁酸代謝輪廓分析可區(qū)分ICP患者，乙肝孕婦和正常孕婦，ICP組甘氨膽酸(GCA)、膽酸(CA)，鵝脫氧膽酸(CDCA)和甘氨鵝脫氧膽酸(GCDCA)與乙肝組比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，GCA 較正常組和乙肝組分別有15倍和4倍的升高，而CA和CDCA則明顯低于乙肝組。乙肝組與正常組比較 GCA、CA、甘氨脫氧膽酸(GDCA)和 GCDCA 顯著升高(P<0.05)。該試驗(yàn)結(jié)果提示妊娠合并乙肝時(shí)產(chǎn)生的TBA成分和ICP時(shí)的TBA成分有明顯差異。因而推論不良妊娠結(jié)局與TBA組成成分有關(guān)。

楊杰蓮[10]等將ICP 和妊娠合并慢乙肝孕婦膽汁酸升高病例的生化指標(biāo)及圍產(chǎn)結(jié)局進(jìn)行比較。結(jié)果ICP的羊水胎糞污染、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、大于胎齡兒和新生兒窒息的發(fā)生率明顯高于CHB組。該試驗(yàn)證明了在ALT和TBA同等水平下妊娠合并乙肝的妊娠結(jié)局好于ICP的妊娠結(jié)局。同時(shí)也驗(yàn)證了妊娠結(jié)局與TBA組成成分有關(guān)。

另外本研究結(jié)果提示TBA的升高并沒有增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生可能還與TBA升高時(shí)均使用了熊去氧膽酸進(jìn)行口服治療有關(guān)，有研究顯示熊去氧膽酸可以有效減少妊娠期TBA升高對孕婦和圍產(chǎn)兒的不良影響[11]。據(jù)此我們支持孕期針對TBA升高時(shí)使用熊去氧膽酸積極治療。

在妊娠合并乙肝病毒高載量時(shí)TBA升高可作為產(chǎn)科處理的參考依據(jù)，但更應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)科具體情況及產(chǎn)婦自身的健康情況等綜合情況作出適當(dāng)?shù)奶幚?，以避免增加選擇性剖宮產(chǎn)率及醫(yī)學(xué)早產(chǎn)率等母胎不良妊娠結(jié)局。妊娠合并乙肝病毒高載量的孕婦其血清的TBA組成及其胎盤是否會(huì)受到高TBA的影響還需要大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。