透明質(zhì)酸填充劑的物理生物特性與臨床應(yīng)用

夏煒 黃瑩

[摘要]透明質(zhì)酸注射填充劑是目前最為廣泛使用的皮膚填充劑，可以用于治療面部細(xì)紋、褶皺或凹陷，為改善因衰老引起的容量缺失問(wèn)題及重建面部年輕輪廓提供短期或長(zhǎng)期的美容效果。本文通過(guò)解釋透明質(zhì)酸皮膚填充劑物理特性（流變學(xué)）及生物學(xué)特性，幫助醫(yī)生更好地選擇針對(duì)面部不同區(qū)域的填充劑。透明質(zhì)酸皮膚填充劑流變學(xué)特性中的粘彈性和內(nèi)聚力與美學(xué)效果密切相關(guān)，這兩種流變學(xué)特性決定了填充劑對(duì)抵抗橫向和垂直壓力變形的能力，以及粘附凝膠抵抗擴(kuò)散的整合能力。除此以外，透明質(zhì)酸填充劑的吸水性、抗變形能力（塑形能力）和組織融合性對(duì)臨床應(yīng)用的影響也會(huì)在此闡述?；谄つw填充劑的特性，為不同面部治療區(qū)域以及不同求美需求進(jìn)行個(gè)性化選擇透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品是實(shí)現(xiàn)自然、持久美學(xué)效果的關(guān)鍵因素。

[關(guān)鍵詞]透明質(zhì)酸;皮膚填充劑;粘彈性;內(nèi)聚力;流變學(xué)

Abstract： Hyaluronic acid injectable fillers are the most widely used dermal fillers to treat facial volume deficits， providing long-term facial aesthetic enhancement outcomes for the signs of aging and/or facial contouring. The purpose of this article was to explain how rheology， the study of the flow of matter， can be used to help physicians differentiate between dermal fillers targeted to certain areas of the face.This article describes how rheological properties affect performance when filler is used in various parts of the face and exposed to mechanical stress （shear deformation and compression/stretching forces） associated with daily facial animation and other commonly occurring external forces. Improving facial volume deficits with filler is linked mainly to gel viscoelasticity and cohesivity. Those properties set the level of resistance to lateral and vertical deformations of the filler and influence filler tissue integration through control of gel spreading. Selection of dermal filler with the right rheological properties is a key factor in achieving a natural-looking long-lasting desired aesthetic outcome.

Key words：hyaluronic acid; dermal fillers; viscoelasticity; cohesivity; rheology

透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是一種廣泛分布于人體和動(dòng)物體內(nèi)的天然合成的糖胺聚糖[1]，1960年可以從雞冠中大量提取并且用于臨床使用，隨后發(fā)現(xiàn)用發(fā)酵法，可以不受來(lái)源限制，從而減少動(dòng)物源致病污染的危害[2]。目前的透明質(zhì)酸填充劑均采用發(fā)酵法制備。因透明質(zhì)酸是主要的細(xì)胞外基質(zhì)之一，不存在物種和組織間差異性，具有良好的生物相容性，交聯(lián)后的透明質(zhì)酸凝膠保留天然分子化合物的可耐受性、可降解性和可逆性，是理想的填充劑選擇[3]。

根據(jù)美國(guó)整形外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Plastic Surgeons，ASPS）的數(shù)據(jù)[4]，使用皮膚填充劑進(jìn)行面部年輕化治療的患者持續(xù)顯著增長(zhǎng)。皮膚填充劑中，透明質(zhì)酸是最為廣泛使用的，2018年登記在案的透明質(zhì)酸填充劑注射例數(shù)已達(dá)810 240例，比2017年增加了12.2%，與2014年相比增加了58.4%。

根據(jù)中國(guó)調(diào)研結(jié)果[5]，中國(guó)醫(yī)美行業(yè)正以每年23%的速度高速增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)到2020年將占全球30%的市場(chǎng)份額。其中微整形項(xiàng)目消費(fèi)中，透明質(zhì)酸填充位居第二位，占比高達(dá)20.5%。

為滿足高速發(fā)展的醫(yī)美市場(chǎng)需求，全球透明質(zhì)酸填充劑的種類(lèi)豐富，研發(fā)工藝不斷改進(jìn)，針對(duì)不同部位不同作用的產(chǎn)品也層出不窮，同時(shí)也追求能夠延長(zhǎng)效果維持時(shí)間。這些透明質(zhì)酸填充劑是通過(guò)使用交聯(lián)劑，如：1，4-丁二醇縮水甘油醚（1，4-butanedioldiglycidylether， BDDE）將HA分子鏈連接在一起而制成的，交聯(lián)的工藝不同，可以在凝膠載體中產(chǎn)生均質(zhì)凝膠或顆粒懸浮液。不同類(lèi)型的透明質(zhì)酸填充劑具有不同的HA含量（濃度）并通過(guò)采用不同的交聯(lián)工藝，從而達(dá)到顯著影響凝膠特性，產(chǎn)生不同的美學(xué)改善效果[6]。用于淺層填充改善面部皺紋褶皺的填充劑與用于深層填充改善面部凹陷容量缺失的填充劑理論上是需要不同特性的填充劑。

隨著中國(guó)市場(chǎng)的需求擴(kuò)大，透明質(zhì)酸填充劑作為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的第三類(lèi)器械，產(chǎn)品種類(lèi)正不斷新增。本文旨在通過(guò)匯總國(guó)內(nèi)外關(guān)于皮膚填充劑理化特性和臨床應(yīng)用的研究，為醫(yī)生在臨床應(yīng)用時(shí)選擇理想填充劑提供參考。

1? 透明質(zhì)酸填充劑的流變特性

透明質(zhì)酸填充至面部后，會(huì)受到剪切應(yīng)力和垂直壓縮/拉伸力的共同和相互作用，從而表現(xiàn)出兩種基本類(lèi)型的變形（見(jiàn)圖1）：在一個(gè)平面上施加的橫向剪切力或扭轉(zhuǎn)力（圖1A），填充劑會(huì)發(fā)生剪切變形。在這種情況下，材料的體積將保持不變，但其形狀將發(fā)生變化;另一種受到沿垂直方向的壓縮/拉伸力時(shí)（圖1B），填充劑形狀被保留，但體積在垂直方向上發(fā)生變化。面部不同區(qū)域受力的特點(diǎn)決定了透明質(zhì)酸填充劑所需的特性，醫(yī)生在為就醫(yī)者選擇透明質(zhì)酸填充劑時(shí)，常常專(zhuān)注于考慮凝膠抗剪切力粘彈性的強(qiáng)弱，即填充劑的硬度帶來(lái)的影響，而忽略了同樣重要的抗壓縮/拉伸力即內(nèi)聚力的高低，也就是凝膠延伸塑形能力的影響。透明質(zhì)酸填充劑的各種特性，及其與臨床應(yīng)用的相關(guān)性，見(jiàn)圖1。

2? 透明質(zhì)酸填充劑粘彈性與內(nèi)聚力的臨床應(yīng)用

針對(duì)每個(gè)特定的適應(yīng)證和面部區(qū)域的透明質(zhì)酸填充劑選擇，都應(yīng)根據(jù)需要充分考慮填充劑的流變特性以便達(dá)到理想的美學(xué)改善效果（見(jiàn)圖4～9）。同前所述，在理解填充劑特性和匹配相應(yīng)部位時(shí)，粘彈性、彈性和內(nèi)聚力這些特性都是必須要考量的因素。以下將根據(jù)面部不同治療區(qū)域來(lái)探討如何從透明質(zhì)酸填充劑流變特性角度來(lái)選擇理想的填充劑。

2.1 中面部填充：中面部填充，主要目的是體積恢復(fù)增加豐盈感，突出度和三維輪廓改善。為了能達(dá)到該目的，所選擇的填充劑其特性必須通過(guò)抵抗上覆軟組織的重力和張力，剪切和壓縮力，唇部和臉頰活動(dòng)帶來(lái)的動(dòng)態(tài)牽引力以及前文所述的外部應(yīng)力來(lái)保持形狀和突出度。從流變學(xué)特性的角度來(lái)看，這意味著填充劑，例如JUV?DERM VOLUMA? XC （VYC-20L） 必須具有足夠的彈性模量（G'）來(lái)承受剪切力，并具有中度到高度的內(nèi)聚力以抵抗壓縮力。內(nèi)聚力因缺乏標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法，往往在填充劑的選擇中被忽視，但在考慮行中面部填充時(shí)，由于該區(qū)域上覆肌肉軟組織系統(tǒng)的需重復(fù)收縮運(yùn)動(dòng)，足夠強(qiáng)度的內(nèi)聚力對(duì)于確保填充劑極小程度擴(kuò)散和位移是至關(guān)重要的。多項(xiàng)臨床研究顯示JUV?DERMVOLUMA? XC （VYC-20L）在中面部填充中有效且安全，醫(yī)師及就醫(yī)者滿意度均較高[13-15]。

2.2 細(xì)紋填充：細(xì)紋填充具有可塑性和延展性。具有低內(nèi)聚力，以及低至中度G*和G'的透明質(zhì)酸填充劑，例如JUV?DERM VOLBELLA? XC和JUV?DERM? Ultra。Steven等[16]的研究顯示應(yīng)用JUV?DERM? Ultra豐唇是理想的選擇，注射后12周71%的患者達(dá)到預(yù)期效果，注射后24周效果持續(xù)改善比例仍然維持在56%;而對(duì)于改善眼周/口周區(qū)域的細(xì)紋，Raspaldo等[17]和Rivkin等[18]的研究都證實(shí)了JUV?DERM VOLBELLA? XC將是理想的選擇。這類(lèi)透明質(zhì)酸填充劑一般不會(huì)產(chǎn)生肉眼可見(jiàn)的邊緣和突起，并且很適合植入真皮或真皮下。JUV?DERM? Volite（VYC-12.5）因其較低的內(nèi)聚力和G'，F(xiàn)rancois等[19]驗(yàn)證了其可以明顯改善細(xì)紋，效果可維持4～6個(gè)月，且安全性好。

2.3 下面部填充：下面部的運(yùn)動(dòng)非常豐富，形成紋理和褶皺也相對(duì)復(fù)雜，例如木偶紋、鼻唇溝與褶皺紋，因此應(yīng)用于下面部的透明質(zhì)酸填充劑的流變學(xué)特性也要針對(duì)性的考慮。在這個(gè)治療區(qū)域里，填充劑需要植入深層真皮或皮下水平，因此填充劑需要可塑性好，可以與面部運(yùn)動(dòng)很好的整合，并且不能被觸知。下面部受力中，大部分為剪切力，小部分為輕微的壓縮力，因此理想的填充劑應(yīng)具有中等G'以及低度至中度的內(nèi)聚力，例如JUV?DERM VOLLURE? XC，Monheit等[20]的研究顯示VYC-17.5L安全有效，注射后6個(gè)月93%患者效果仍然維持。然而，在治療嚴(yán)重皺紋時(shí)，高內(nèi)聚力的填充劑（JUV?DERM? Ultra;JUV?DERM? Ultra Plus）依然可以提供較好的矯正效果且維持時(shí)間長(zhǎng)[21]，但可塑性會(huì)略差。

2.4 鼻部和下頜：對(duì)于鼻部和下頜部塑性，主要需要對(duì)抗的應(yīng)力來(lái)自于皮膚和突出骨結(jié)構(gòu)上的肌肉張力而產(chǎn)生的壓縮力，基本不會(huì)受到強(qiáng)烈的剪切應(yīng)力。因此理想的填充劑應(yīng)該具有高內(nèi)聚力和高G'，例如JUV?DERM VOLUMA?，這類(lèi)填充劑可以將橫向擴(kuò)散最小化，并且隨時(shí)間推移依然能保持塑性的垂直突出度，Liew等[22]的研究證實(shí)了這一點(diǎn)，注射后12個(gè)月，效果維持良好，滿意度高;JUV?DERM? VOLUX （VYC-25L）也具有以上的特性，在Ogilvie 等[23]的研究中，VYC-25L顯著改善了眉間-鼻下點(diǎn)-頦前點(diǎn)角度，提升側(cè)面線條，滿意度高且十分安全。

3? 小結(jié)

透明質(zhì)酸填充劑正成為用于醫(yī)療美容的首選材料，其顯示出軟組織填充物的大多數(shù)理想特征。它們確保了最佳結(jié)果，避免了其他皮膚填充劑通?？赡芤l(fā)的大多數(shù)不良反應(yīng)和問(wèn)題。粘彈性和內(nèi)聚力在透明質(zhì)酸填充劑設(shè)計(jì)、選擇和臨床療效有著非常重要的作用，在使用透明質(zhì)酸填充劑進(jìn)行治療時(shí)，基于面部動(dòng)力學(xué)以及對(duì)填充劑流變學(xué)特性的了解，可以更好地做到為每個(gè)特定的治療區(qū)域和適應(yīng)證選擇理想的填充劑。中高彈性模量G'的填充劑比低G'填充劑能更好地承受剪切應(yīng)力。具有高G'的填充劑通常較硬，需要植入較深的層次以減少可觸知性。除了粘彈性，另一個(gè)需要考慮的特性就是內(nèi)聚力，具有高內(nèi)聚力的填充劑更適合大面積面部豐盈，而低內(nèi)聚力填充劑易于塑性和延展，適合更自然的細(xì)紋改善。為了獲得良好的結(jié)果，必須了解注射的透明質(zhì)酸的流變學(xué)特性，在中國(guó)因?yàn)橛忻嫦辔幕?，同時(shí)還要深入關(guān)注就醫(yī)者這方面的預(yù)期[24]，將影響透明質(zhì)酸填充劑性能的客觀因素與臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合將為就醫(yī)者提供最佳美學(xué)改善。

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