王亞?wèn)|

(南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226001)

膿毒癥是一種臨床常見(jiàn)癥，其中凝血功能異常及繼發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。嚴(yán)重的凝血功能障礙，尤其是DIC 能獨(dú)立預(yù)測(cè)膿毒癥的不良預(yù)后[1]，因此快速準(zhǔn)確診斷出這些病癥極為重要。因DIC 尚無(wú)國(guó)際統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，英國(guó)、日本和意大利等國(guó)的DIC 臨床實(shí)踐指南都推薦使用評(píng)分方法診斷DIC[2-5]。在日本，日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)評(píng)分系統(tǒng)(Japanese Association for Acute Medicine,JAAM)最常用于診斷急性期DIC，較其他評(píng)分系統(tǒng)有著更高的預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(The European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)和美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(The Society of Critical Care Medicine,SCCM)在2016年制定了膿毒癥新的定義和診斷評(píng)分(Sepsis 3.0)[7]。新的膿毒癥定義中不再包含全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。2016年日本危重病協(xié)會(huì)對(duì)JAAM 評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行改良[8]，即改良的日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)評(píng)分系統(tǒng)(modification of Japanese Association for Acute Medicine score,M-JAAM)。然而，膿毒癥誘發(fā)的凝血功能障礙并非均表現(xiàn)為DIC，部分病例僅表現(xiàn)為血小板(platelet count,PLT)減少、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長(zhǎng)或國(guó)際評(píng)分化比值(International normalized ratio,INR)升高，未達(dá)到顯性DIC 診斷評(píng)分，對(duì)預(yù)后的影響及診治策略與DIC 不同[9]。2017年由國(guó)際血栓和止血協(xié)會(huì)(International Society of Thrombosis and Hemostasis,ISTH)提出了膿毒癥相關(guān)凝血病(sepsis-induced coagulopathy,SIC)這一概念及其評(píng)分[10]。該評(píng)分較M-JAAM 評(píng)分更簡(jiǎn)單，如果該評(píng)分可與M-JAAM 評(píng)分確定類(lèi)似的膿毒癥相關(guān)凝血病患者，則該評(píng)分將更有助于防止醫(yī)師忽略這一病癥。因此，本研究比較了SIC 及M-JAAM 評(píng)分確認(rèn)的膿毒癥相關(guān)凝血病患者的診斷率和死亡率，從而了解SIC 評(píng)分及MJAAM 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集來(lái)自南通市第三人民醫(yī)院2018年1—12月在重癥醫(yī)學(xué)科(Intensive Care Unit,ICU)接受治療的膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，住院≥3 d 的膿毒癥患者；(2)符合下列任何1 項(xiàng)：PLT＜100×109/L，PT 延長(zhǎng)＞3 s，D-D 二聚體(D-dimer,D-D)＞5 μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)＞10 μg/mL，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)＜1 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲，孕婦，血液腫瘤，心肺復(fù)蘇術(shù)后，Child C 級(jí)肝病，大出血，合并有出凝血系統(tǒng)疾病如血友病等。共收集71 例患者，其中男52 例，女19 例，年齡(73.77±14.22)歲，序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分(8.61±3.74)分，急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ?yàn)?20.75±7.34)分，28 d 死亡率為39.44%。

1.2 觀察指標(biāo) 入ICU 后連續(xù)3 d 監(jiān)測(cè)PLT、PT、INR、APTT、FIB、FDP、D-D 等指標(biāo)，計(jì)算每日的M-JAAM、SIC 評(píng)分；每日計(jì)算APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分；評(píng)價(jià)結(jié)果為28 d 死亡率。

1.3 相關(guān)定義及評(píng)分方法 本研究中M-JAAM 評(píng)分≥4 分，SIC 評(píng)分≥4 分且PT-INR 與PLT 積分≥2 分診斷為SIC(表1)。

表1 M-JAAM 評(píng)分和SIC 評(píng)分表

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)形式表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)。以28 d 預(yù)后為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線(xiàn)分析得出ROC 曲線(xiàn)下面積(area under ROC curve,AUC)，比較兩種診斷評(píng)分對(duì)28 d 死亡率的預(yù)判效果。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線(xiàn)特征 患者按照入ICU 28 d 后是否死亡分為存活組(43 例)和死亡組(28 例)，兩組患者年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)；基線(xiàn)時(shí)兩組的PLT、PT、INR、APTT、FIB、抗凝血酶3(antithrombinⅢ,AT3)、FDP、D-D 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)；死亡組APACHEⅡ評(píng)分和SOFA 評(píng)分均高于存活組(均P＜0.05)(表2)。

表2 患者的基線(xiàn)特征(±s)

表2 患者的基線(xiàn)特征(±s)

2.2 兩種評(píng)分在診斷和預(yù)后方面的比較 在入ICU 2 d 內(nèi)，SIC 評(píng)分對(duì)凝血病的診斷率高于M-JAAM 評(píng)分(P＜0.05)，但入ICU 后第3 天，二者的診斷率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩種評(píng)分的陽(yáng)性及陰性死亡率均相仿(均P＞0.05)(表3)。

表3 兩種評(píng)分對(duì)凝血病的診斷率與死亡率比較 %

2.3 SIC 評(píng)分與M-JAAM 評(píng)分在預(yù)測(cè)28 d 預(yù)后方面的比較 入ICU 前2 d，SIC 評(píng)分在死亡敏感性方面較M-JAAM 評(píng)分更敏感(均P＜0.01)，但特異性不如M-JAAM 評(píng)分(均P＜0.05)，SIC 評(píng)分的Youden 指數(shù)高于M-JAAM 評(píng)分；入ICU 第3 天，兩種評(píng)分對(duì)死亡的敏感性和特異性差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，Youden 指數(shù)方面SIC 評(píng)分略低于M-JAAM 評(píng)分；但兩種評(píng)分在預(yù)測(cè)28 d 死亡率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)(表4)。

2.4 不同分值與死亡率的關(guān)系 在基線(xiàn)時(shí)，SIC 評(píng)分為4 分時(shí)死亡率為44.83%，6 分時(shí)達(dá)到最高(63.64%)，死亡率隨著評(píng)分增加而增加，呈線(xiàn)性關(guān)系；M-JAAM 評(píng)分為4 分時(shí)死亡率為27.27%，8 分時(shí)達(dá)到最高(100.00%)，然而，M-JAAM 評(píng)分在2、3 分時(shí)的死亡率要高于4 分時(shí)的死亡率，總體呈非線(xiàn)性關(guān)系(圖1)。

表4 兩種評(píng)分在死亡敏感性及特異性方面的比較

3 討 論

DIC 是膿毒癥最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[11-12]，其主要機(jī)制為感染所致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷使組織因子表達(dá)增加，激活外源性凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，激活纖維蛋白原、抑制纖溶，促進(jìn)機(jī)體凝血系統(tǒng)激活[13]；凝血酶還可通過(guò)增加內(nèi)皮P-選擇素、E-選擇素及細(xì)胞間黏附分子-1 的表達(dá)促進(jìn)白細(xì)胞的滾動(dòng)和黏附，參與炎癥反應(yīng)過(guò)程[14]。促炎因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8 可引起并加重凝血途徑的活化[15]。

DIC 的高病死率與多臟器功能障礙綜合征密切相關(guān)[16]，對(duì)其早期診斷、及時(shí)治療有可能降低患者的病死率。目前，DIC 的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷仍比較困難，尚無(wú)更敏感、更特異的分子標(biāo)志物，因而國(guó)際上使用評(píng)分系統(tǒng)來(lái)診斷。

目前的評(píng)分系統(tǒng)主要為日本衛(wèi)生福利部評(píng)分(Japanese Ministry of Health and Welfare，JMHW)、ISTH 評(píng)分、JAAM 評(píng)分及最近發(fā)布的SIC 評(píng)分。研究[17-18]表明，JAAM 評(píng)分診斷的敏感性比ISTH 和JMHW 評(píng)分都要高，且JAAM 更適用于炎癥并發(fā)DIC 的診斷[19-20]。但隨著膿毒癥研究的進(jìn)展，SIRS 評(píng)分對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值受到質(zhì)疑，故在膿毒癥的最新診斷中去除了SIRS 評(píng)分[7]，有研究[8]提出使用AT 活動(dòng)度來(lái)取代SIRS 評(píng)分作為新的積分項(xiàng)，形成MJAAM 評(píng)分。

SIC 是2017年由ISTH 提出，對(duì)“膿毒癥和凝血障礙”進(jìn)行分類(lèi)，旨在適應(yīng)新的膿毒癥定義，因而更傾向于用凝血病這一概念來(lái)替代DIC。SIC 評(píng)分系統(tǒng)比M-JAAM 評(píng)分系統(tǒng)更簡(jiǎn)單，由3 個(gè)項(xiàng)目組成：血小板計(jì)數(shù)、PT-INR 和SOFA 評(píng)分，納入SOFA 評(píng)分以確認(rèn)膿毒癥的存在，而不是反映其嚴(yán)重程度；因此，當(dāng)SOFA 評(píng)分為2 或更高時(shí)，該評(píng)分則為2 分。

凝血病診斷率的變化取決于診斷評(píng)分，它隨著特定評(píng)分的減少而增加，而指標(biāo)嚴(yán)格時(shí)則下降。本研究中，入ICU 前2 d 的SIC 評(píng)分對(duì)凝血病的診斷率高于M-JAAM 評(píng)分，提示SIC 評(píng)分更為敏感，有利于早期的干預(yù)治療，阻止凝血病的進(jìn)展。SIC 陽(yáng)性組死亡率與M-JAAM 陽(yáng)性組相似，說(shuō)明SIC 評(píng)分篩選出患者的危重程度與M-JAAM 評(píng)分相當(dāng)，這與之前的研究結(jié)果[10]相似。

在預(yù)測(cè)死亡的敏感性和特異性方面，SIC 評(píng)分在入ICU 2 d 內(nèi)較M-JAAM 評(píng)分更為敏感，而MJAAM 評(píng)分特異性更高，但兩者的AUC 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SIC 評(píng)分在預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值方面與MJAAM 評(píng)分相當(dāng)，這與T.IBA 等[21]研究相似。而入ICU 后第3 天，SIC 評(píng)分的敏感性與特異性和MJAAM 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)SIC 評(píng)分與MJAAM 評(píng)分對(duì)凝血病的診斷率呈下降趨勢(shì)，考慮與診斷后早期干預(yù)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著SIC 評(píng)分的增高，死亡率呈上升趨勢(shì)，二者呈線(xiàn)性關(guān)系。但M-JAAM 評(píng)分的死亡率卻在4 分處有明顯下降，然后隨著分值的增高而上升，二者呈非線(xiàn)性關(guān)系。提示SIC 評(píng)分在反映疾病嚴(yán)重程度方面較M-JAAM 評(píng)分更為線(xiàn)性相關(guān)。這很可能由于M-JAAM 評(píng)分包含了AT 這一指標(biāo)，而AT在存活組和死亡組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SIC評(píng)分中包含的是SOFA 評(píng)分，此評(píng)分在存活組與死亡組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，為早期發(fā)現(xiàn)凝血病，SIC 評(píng)分較M-JAAM評(píng)分更有利；SIC 評(píng)分更為簡(jiǎn)便、易于計(jì)算；SIC 評(píng)分及M-JAAM 評(píng)分對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究為回顧性統(tǒng)計(jì)分析，樣本量相對(duì)較小，相關(guān)結(jié)論仍有待前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)。