陳銀清 吳瑋哲 何艷玲 和凡 岑菡婧

中圖分類號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）12-1511-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.19

摘 要 目的：探討臨床藥師在聲門下區(qū)馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染患兒個(gè)體化治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例聲門下區(qū)馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染患兒的治療過程。根據(jù)患兒聲門下區(qū)感染病原菌種類（馬爾尼菲藍(lán)狀菌），臨床藥師建議停用吸入用布地奈德混懸液，改用伊曲康唑口服液2.5 mg/kg，q12 h，口服，并定期監(jiān)測(cè)肝功能、血鉀等指標(biāo);但因該口服溶液需申請(qǐng)臨時(shí)采購(gòu)，故醫(yī)師暫時(shí)予伊曲康唑膠囊2.5 mg/kg，q12 h，口服，臨床藥師建議伊曲康唑膠囊應(yīng)餐后服用，故醫(yī)師將喂奶方式由q4 h更改為持續(xù)泵奶;藥品采購(gòu)后，改用伊曲康唑口服液2.5 mg/kg，q12 h，空腹口服，醫(yī)師根據(jù)臨床藥師建議，將喂奶方式改為q4 h;待藥品采購(gòu)并換用口服液后，臨床藥師建議空腹口服，并根據(jù)伊曲康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及其目標(biāo)范圍（0.5～1 mg/L），多次建議調(diào)整伊曲康唑口服液劑量直至8.3 mg/kg，q12 h;針對(duì)治療期間出現(xiàn)的腹瀉，臨床藥師綜合考慮治療的有效性和重要性后，建議維持原治療;同時(shí)行出院用藥教育。結(jié)果：醫(yī)師均采納臨床藥師建議。該患兒病情好轉(zhuǎn)，于治療48 d后帶藥出院。結(jié)論：臨床藥師參與馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染患兒的治療過程，及時(shí)協(xié)助醫(yī)師調(diào)整并完善用藥方案，有助于提高患兒用藥的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 臨床藥師;兒童;聲門下狹窄;馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

Participation of Clinical Pharmacists in Pharmaceutical Care for a Child with Subglottic Talaromyces marneffei Infection

CHEN Yinqing1，WU Weizhe2，HE Yanling2，HE Fan2，CEN Hanjing2（1. Dept. of Pharmacy， Maoming Peoples Hospital， Guangdong Maoming 525000， China;2. Dept. of Pharmacy， Guangzhou Women and Childrens Medical Center， Guangzhou 510623， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists on the individualized treatment of children with ?subglottic Talaromyces marneffei infection. METHODS： The clinical pharmacists participated in the medication procedure for a case of subglottic T. marneffei infection child. The clinical pharmacists suggested that Budesonide suspension for inhalation should be stopped， according to the subglottic infection pathogen type （T. marneffei）; Itraconazole oral solution should be chosen and taken orally 2.5 mg/kg， q12 h， and indicators as liver function， blood potassium should be monitored regularly. However， as Itraconazole oral solution needed to be applied for temporary purchase， Itraconazole capsules 2.5 mg/kg， q12 h， p.o.， was administrated temporarily; clinical pharmacists suggested that Itraconazole capsules should be taken after meal， and the doctor changed the feeding mode of milk from q4 h to continuous pumping. After purchased， Itraconazole oral solution was used instead 2.5 mg/kg， q12 h in fasting state， and according the clinical pharmacists suggestion， the doctor changed the nursing method to q4 h milk pumping. After purchasing and using oral solution instead， clinical pharmacists suggested taking it at fasting state; according to the monitoring results and target range （0.5-1 mg/L）， oral dose of Itraconazole oral solution was finally adjusted to 8.3 mg/kg， q12 h. In view of the diarrhea during the treatment， clinical pharmacists suggested to continue the original treatment after considering the effectiveness and importance of the treatment; at the same time， discharge medication education should be carried out. RESULTS： The doctors adopted the suggestions of the clinical pharmacists. The child got a clinical improvement and was discharged after 48 days. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists participate in the treatment of children with T. marneffei infection， timely assist physicians to adjust and improve the medication regimen， which improve the efficacy and safety of medication for children.

KEYWORDS ? Clinical pharmacist; Child; Subglottic stenosis; Talaromyces marneffei infection; Pharmaceutical care

馬爾尼菲藍(lán)狀菌（亦稱馬爾尼菲青霉菌）是一種重要的雙相型真菌，可引起的一種少見的真菌感染性疾病——馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染。該病屬地方流行病，主要在東南亞流行，我國(guó)以廣西、云南、廣東、福建等省較多見[1-2]。該菌感染可累及皮膚、淋巴結(jié)、肺、脾、骨等組織器官，但喉部感染較為少見[3]。馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染大多發(fā)生在人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者中[4]。根據(jù)《中國(guó)國(guó)家抗微生物治療指南》[5]，該病的主要治療方案為靜脈滴注注射用兩性霉素B治療2周后調(diào)整為靜脈滴注伊曲康唑注射液治療10周，再口服低劑量伊曲康唑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，直至CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)高于100個(gè)/μL，且至少持續(xù)6個(gè)月;此外，對(duì)于部分HIV感染者可能需要長(zhǎng)期使用伊曲康唑;輕度感染者可單用伊曲康唑口服治療。

兒童患者由于潛在的免疫缺陷和治療延遲，使得其感染病死率可高達(dá)55%，較成人病死率高約35%[2]。目前，對(duì)于非HIV馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染患兒的臨床治療經(jīng)驗(yàn)有限。有研究發(fā)現(xiàn)，廣西地區(qū)7例非HIV馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染患兒對(duì)兩性霉素B和伏立康唑均高度敏感，其中1例靜脈注射兩性霉素B、3例靜脈注射伏立康唑后好轉(zhuǎn)，再連續(xù)口服伏立康唑6～12個(gè)月后治愈;而其余患兒在接受抗真菌治療前死亡[6]。也有報(bào)道指出，在17例以靜脈注射伏立康唑作為初始治療的馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染患兒中，經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，70%～80%的患兒治療有效且未見明顯不良反應(yīng)[7]。在本研究中，臨床藥師參與了1例喉部聲門下區(qū)狹窄的馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的非HIV患兒使用伊曲康唑抗真菌治療的過程，探討了臨床藥師在治療方案制訂，血藥濃度、療效及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)以及用藥教育等方面的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例情況

患兒，男性，1歲8個(gè)月，體質(zhì)量10 kg，于2019年8月29日因“間斷喉鳴伴咳嗽2月余，加重3周”收入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心住院治療。患兒于2019年6月5日無明顯誘因于喉中出現(xiàn)痰鳴音并伴有輕咳，無發(fā)熱、喘息，于2019年8月4日以“急性支氣管炎”被當(dāng)?shù)蒯t(yī)院收治，經(jīng)抗感染及對(duì)癥支持治療（具體用藥不詳）后，無明顯好轉(zhuǎn)，且病情反復(fù)。2019年8月11日，患兒再次出現(xiàn)喉鳴音，咳嗽加重，伴痰少量、聲嘶，無發(fā)熱、喘息和氣促，于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心門診就診，門診血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.8×109個(gè)/L、中性粒細(xì)胞百分比33%、快速C反應(yīng)蛋白<0.5 mg/L，鼻咽喉鏡檢查示聲門下狹窄。予吸入用布地奈德混懸液+吸入用硫酸沙丁胺醇溶液+吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液，霧化治療，病情無好轉(zhuǎn)。

該患兒于2019年8月14-29日在外院接受住院治療。外院喉部CT及胸部CT示喉部聲門區(qū)及聲門下周圍軟組織腫脹，右肺下葉背段少許炎癥。診斷為急性喉氣管支氣管炎（喉梗阻Ⅲ°）。予阿莫西林鈉舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿奇霉素及全身糖皮質(zhì)激素治療。治療期間仍有間斷喘息，聲嘶，無發(fā)熱，治療效果欠佳，患兒家屬要求出院。于外院出院當(dāng)日轉(zhuǎn)入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心住院治療。入院時(shí)，患兒精神稍倦，胃納一般，大、小便正常，患病以來體質(zhì)量無明顯變化。入院查體：體溫36.7 ℃，心率150次/min，呼吸頻率40次/min，血壓98/57 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），反應(yīng)可，吸氣三凹征陽(yáng)性，雙肺呼吸音粗，可聞及喉傳導(dǎo)音。輔助檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 18.4×109個(gè)/L、快速C反應(yīng)蛋白 2.2 mg/L、人免疫缺陷病毒抗體（HIV-Ab）陰性，其他指標(biāo)無異常。

入院診斷：（1）聲嘶，待查;（2）聲門下狹窄。

2 治療過程

2019年8月29日（入院第1天），醫(yī)師予患兒吸入用異丙托溴銨溶液0.25 mg+吸入用布地奈德混懸液1 mg，霧化吸入。

2019年8月30日（入院第2天），患兒出現(xiàn)高熱，體溫38.3～39.7 ℃，伴呼吸困難，轉(zhuǎn)入兒童重癥科行氣管插管術(shù)+呼吸機(jī)輔助通氣以及電子支氣管鏡檢查術(shù)+肺泡灌洗術(shù)，復(fù)查快速C反應(yīng)蛋白 85.3 mg/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.3×109個(gè)/L、中性粒細(xì)胞百分比51%、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶24 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶34 U/L、總蛋白 54.1 g/L、白蛋白35.1 g/L、血鉀2.8 mmol/L。醫(yī)師予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉60 mg/kg，q12 h，靜脈注射+阿奇霉素干混懸劑10 mg/kg，qd，口服，抗感染治療。

2019年8月31日（入院第3天），患兒體溫36.7～39 ℃，復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.3×109個(gè)/L、中性粒細(xì)胞百分比44%，較前略下降;快速C反應(yīng)蛋白104.0 mg/L，較前略上升，繼續(xù)維持原用藥方案。

2019年9月2日（入院第5天），患兒體溫36.1～37.7 ℃，復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.7×109個(gè)/L、中性粒細(xì)胞百分比28%、快速C反應(yīng)蛋白70.1 mg/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶174 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶52 U/L、白蛋白29.9 g/L、血鉀4.1 mmol/L;肺泡灌洗液及痰培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，肺泡灌洗液高通量測(cè)序共檢出馬爾尼菲藍(lán)狀菌序列38 571條。醫(yī)師修訂診斷為馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染。臨床藥師會(huì)診后，建議使用伊曲康唑口服液2.5 mg/kg，q12 h，口服;定期監(jiān)測(cè)肝功能、血鉀等指標(biāo);同時(shí)，建議停用吸入用布地奈德混懸液。醫(yī)師采納該建議。但又因伊曲康唑口服溶液需申請(qǐng)臨時(shí)采購(gòu)，醫(yī)師暫時(shí)予伊曲康唑膠囊2.5 mg/kg，q12 h，口服代替。臨床藥師建議伊曲康唑膠囊應(yīng)餐后服用，將喂奶方式由q4 h更改為持續(xù)泵奶。醫(yī)師采納該建議并繼續(xù)使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，同時(shí)停用阿奇霉素干混懸劑。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.3.1 血藥濃度及療效監(jiān)測(cè) 入院前患兒存在間斷喘息、聲嘶等癥狀;入院第2日，患兒喘息加重，出現(xiàn)呼吸困難、高熱。臨床藥師除需監(jiān)護(hù)以上臨床癥狀轉(zhuǎn)歸外，還需對(duì)血氧飽和度、血常規(guī)、快速C反應(yīng)蛋白、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)、伊曲康唑血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。入院第5日，患兒肺泡灌洗液涂片顯示，馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染;痰培養(yǎng)結(jié)果顯示，馬爾尼菲藍(lán)狀菌陽(yáng)性。經(jīng)伊曲康唑抗感染治療后，無氣促，發(fā)熱熱峰下降，發(fā)熱間隔時(shí)間延長(zhǎng)，血常規(guī)等指標(biāo)恢復(fù)正常，總體療效較好。伊曲康唑治療期間，參照《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[9]，臨床藥師建議每5～7 d監(jiān)測(cè)1次伊曲康唑血藥濃度并及時(shí)調(diào)整藥物劑量。醫(yī)師采納該建議。同時(shí)，臨床藥師考慮患兒病程長(zhǎng)，初始用藥后雖有好轉(zhuǎn)，但仍有間斷發(fā)熱，相關(guān)感染指標(biāo)高于正常值，加之用藥前就存在肝功能損害、低血鉀等問題，根據(jù)《抗真菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)指南》[8]和《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[9]，確定伊曲康唑血藥濃度目標(biāo)范圍為0.5～1 mg/L。但患兒服用伊曲康唑初始劑量2.5 mg/kg后檢測(cè)血藥濃度<0.1 mg/L，在報(bào)告血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果后，臨床藥師立即向醫(yī)師、護(hù)士確認(rèn)是否漏服、是否喂奶前1 h給藥、抽血時(shí)間是否正確等，在排除上述因素后，臨床藥師分析原因可能為：①考慮到由于患兒處于臥床插管，可能存在胃排空減慢等問題，導(dǎo)致給藥時(shí)仍有食物殘留，從而影響藥物吸收;②伊曲康唑具有多變和不可預(yù)測(cè)的口服生物利用度[20]。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，最終將伊曲康唑劑量調(diào)整為8.3 mg/kg，q12 h。

3.3.2 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 有研究認(rèn)為，伊曲康唑可能會(huì)引起肝功能損害及低血鉀等不良反應(yīng)的發(fā)生[21]。臨床藥師建議用藥期間需密切監(jiān)測(cè)患兒肝功能及血鉀。由于用藥前患兒已出現(xiàn)肝功能異常、血鉀降低，經(jīng)用藥后多次監(jiān)測(cè)肝功能好轉(zhuǎn)，血鉀恢復(fù)正常，提示該患兒在用藥過程中未出現(xiàn)因服用伊曲康唑引起的肝功能損害及低血鉀的不良反應(yīng)。

伊曲康唑口服液藥品說明書中描述該藥的主要不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，這些不良反應(yīng)可能與該藥含有的環(huán)糊精包合物具有的滲透作用有關(guān)[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，伊曲康唑口服液引起腹瀉發(fā)生率約為20%，且與劑量相關(guān)，大部分患者可耐受不需要停藥[23]。本研究中，該患兒于使用伊曲康唑口服液第24天后出現(xiàn)腹瀉，為調(diào)整伊曲康唑口服液劑量至7.5 mg/kg后的第3天發(fā)生，每日排稀爛便3～4次，尚可耐受。臨床藥師考慮患兒腹瀉可能由伊曲康唑口服液所致，但鑒于該藥在現(xiàn)階段治療的有效性及抗感染治療的重要性，暫建議繼續(xù)維持原治療。醫(yī)師采納該建議后，予磷酸鋁等對(duì)癥治療，患兒腹瀉好轉(zhuǎn)。

吸入用布地奈德混懸液藥品說明書中提示，氣道有真菌、病毒或結(jié)核菌感染者慎用該藥，且使用不同劑量布地奈德混懸液治療的患者由于發(fā)生防御機(jī)制受損引起的真菌以及病毒感染的發(fā)生率均高于安慰劑組。也有動(dòng)物和體外研究證實(shí)，吸入布地奈德可抑制肺部抗菌宿主防御[24]。本研究中，該患兒已明確呼吸道存在馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染，其氣促和喉鳴與真菌感染導(dǎo)致聲門下狹窄有關(guān)，若繼續(xù)使用布地奈德混懸液治療不僅不能改善患兒病情，而且還可能會(huì)增加其感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床藥師建議停用吸入用布地奈德混懸液。

3.3.3 出院用藥教育 馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染一般需要誘導(dǎo)治療8～12周，后續(xù)是否需要維持治療主要由患者的免疫功能決定[25]。本研究中，該患兒于入院第48天準(zhǔn)予出院，但其誘導(dǎo)治療療程尚不足8周，出院后仍需繼續(xù)服用伊曲康唑口服液。因此，臨床藥師對(duì)患兒出院用藥提出如下建議：①口服伊曲康唑口服液時(shí)，需空腹、溫開水送服，服藥后至少1 h內(nèi)不能進(jìn)食，以促進(jìn)吸收;②為避免光敏皮膚反應(yīng)，建議用藥期間盡量避免過多直曬，用藥期間若出現(xiàn)任何不適，可聯(lián)系臨床藥師或醫(yī)師咨詢;③向患兒家屬?gòu)?qiáng)調(diào)長(zhǎng)期規(guī)范用藥的重要性，觀察患兒有無發(fā)熱等癥狀，且出院后每5～7 d需來院復(fù)查伊曲康唑血藥濃度。

4 結(jié)語

本研究中，馬爾尼菲藍(lán)狀菌主要累及了患兒的喉部聲門下區(qū)，病程較長(zhǎng)。在治療過程中，臨床藥師在參考相關(guān)指南[5，8-9]的基礎(chǔ)上，運(yùn)用藥學(xué)知識(shí)從藥物的劑型、藥動(dòng)學(xué)、療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等方面，協(xié)助醫(yī)師制訂個(gè)體化治療方案;同時(shí)在出院時(shí)向患兒家屬詳細(xì)講解該疾病的危害、用藥方法以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)及預(yù)防措施，并囑定期復(fù)查伊曲康唑血藥濃度，有助于提高患兒用藥的有效性和安全性。

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（收稿日期：2020-03-13 修回日期：2020-05-07）

（編輯：陳 宏）