盧冬雪，劉峰，嚴(yán)晶，孫志廣

綜述

基于系統(tǒng)生物學(xué)的中醫(yī)證候研究進(jìn)展

盧冬雪1，2，劉峰3，嚴(yán)晶1，孫志廣1

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 200032；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210017；3.南京市浦口中醫(yī)院，江蘇 南京 210031

“證候”是中醫(yī)領(lǐng)域研究的核心問題，但中醫(yī)證候缺乏客觀、量化指標(biāo)制約中醫(yī)學(xué)的發(fā)展和中醫(yī)現(xiàn)代化的進(jìn)程。代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)構(gòu)成了系統(tǒng)生物學(xué)的主要研究內(nèi)容，其靈魂在于“整合”，與中醫(yī)學(xué)“整體觀”異曲同工。基于系統(tǒng)生物學(xué)挖掘中醫(yī)證候的本質(zhì)，使中醫(yī)證候的辨識更具有可信度。本文綜述近年來系統(tǒng)生物學(xué)在中醫(yī)證候研究中的應(yīng)用。

系統(tǒng)生物學(xué)；中醫(yī)證候；客觀化；整體觀；本質(zhì)；代謝組學(xué)；基因組學(xué)；蛋白質(zhì)組學(xué)；綜述

辨證論治是中醫(yī)的特色和精髓，而“證”的辨識是辨證論治的核心，是承接中醫(yī)理法方藥的關(guān)鍵[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化是當(dāng)下醫(yī)學(xué)發(fā)展不可逆轉(zhuǎn)的趨勢，缺乏可客觀量化指標(biāo)，對疾病本質(zhì)的揭示相對落后，限制了中醫(yī)藥向國際發(fā)展的進(jìn)程。系統(tǒng)生物學(xué)在生命科學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展如火如荼，在中醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛地應(yīng)用[2]。茲就相關(guān)研究作一綜述。

1 “證候”定義

“證候”是機(jī)體在疾病不同階段病理變化的本質(zhì)概括。中醫(yī)學(xué)的“有諸內(nèi)必形諸外”從另一角度說明外在功能表現(xiàn)對應(yīng)內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)的本質(zhì)[3]。“證候”的內(nèi)涵伴隨著“證候”本質(zhì)不斷揭示被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步挖掘。宋劍南[4]將其定義為一種特定時(shí)空下生理、病理信息的綜合。基于證候要素方面：“每一種證候都是若干證候要素及其靶位的結(jié)合，病因、病機(jī)即為證候要素，證候要素發(fā)生部位則為證候要素靶位。”[5]“證”的本質(zhì)被不斷深化與現(xiàn)代科學(xué)化。

2 系統(tǒng)生物學(xué)概念

“系統(tǒng)生物學(xué)”是整體研究生物體內(nèi)氨基酸、蛋白質(zhì)、代謝物等之間的生物學(xué)過程，并輔助以生物學(xué)和高通量技術(shù)的學(xué)科[6]。整合、信息、干涉是其特點(diǎn)，換言之，其研究的是在人為控制的狀態(tài)下，揭示出特定的生命系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)的動(dòng)力學(xué)特征[7-8]。

3 “證候”本質(zhì)與系統(tǒng)生物學(xué)

已有不少研究針對證候標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化問題進(jìn)行了深入探索，在腎本質(zhì)[9]、脾虛證本質(zhì)[10]、血瘀證本質(zhì)[11]等方面獲得成果，但中醫(yī)的整體觀與恒動(dòng)觀無法用西醫(yī)還原論解釋。中醫(yī)藥的量化、客觀化在系統(tǒng)生物學(xué)推動(dòng)下飛速發(fā)展，其從DNA、mRNA、蛋白質(zhì)、代謝物等不同層面探索，綜合體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)整合思想和個(gè)體化的醫(yī)療手段[12-13]，其科學(xué)內(nèi)涵相通于中醫(yī)學(xué)治未病、整體觀、辨證施治、理法方藥等基礎(chǔ)理論。中醫(yī)學(xué)“有諸內(nèi)必形諸外”等基礎(chǔ)理論已在中醫(yī)某些證候（寒熱證、脾虛證、腎陽虛證）上得到驗(yàn)證。采用血、尿、糞等生物樣品，系統(tǒng)生物學(xué)從不同組學(xué)層面闡明了對應(yīng)“群”“組”“譜”的調(diào)節(jié)規(guī)律與中醫(yī)辨證全身病理狀態(tài)間的相關(guān)性[14-17]。因此，基于系統(tǒng)生物學(xué)的中醫(yī)證候量化和現(xiàn)代化研究理論上可行[18]。

4 系統(tǒng)生物學(xué)與“證候”本質(zhì)相關(guān)性研究

4.1 轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)

轉(zhuǎn)錄組學(xué)是在特定時(shí)期和特定生理狀態(tài)下，挖掘整體水平上的細(xì)胞、組織的總數(shù)基因組質(zhì)和量的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄情況，并揭示其相關(guān)規(guī)律的一門學(xué)科[19]。從廣義層面來說，是指總數(shù)基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄的RNA總和，包括信使RNA（mRNA）和非編碼RNA（ncNRA），而在狹義層面則專門指編碼蛋白質(zhì)的mRNA。Jiang等[20]采用Human LncRNA Microarray V3.0分析不同證候肺結(jié)核患者lncRNA表達(dá)譜，結(jié)果lncRNA表達(dá)存在差異的肺陰虛證有566個(gè)，氣陰兩虛證有60個(gè)，肝火傷陰證有55個(gè)（Fold change＞2，＜0.05）。KEGG通路分析提示差異表達(dá)基因關(guān)聯(lián)于Hippo信號通路和蛋白質(zhì)的消化吸收。王階等[21]研究不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證候，以血塞通治療并觀察其對miR-146b-5p、miR-199a-5p及其富集的干預(yù)抗原呈遞和處理通路、p53信號通路和NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用通路靶基因（KIR3DS1，HLA-DPB1，TP53SESN2，NCR1，PRF1）的影響，結(jié)果顯示miR-146b-5p、miR-199a-5p可作為診斷潛在生物標(biāo)志物，且靶基因的變化提示上述3條信號通路可被miR-146b5、miR-199a-5p影響。廖江銓[22]采用高通量測序篩選冠心病血瘀證相關(guān)基因表達(dá)譜，從轉(zhuǎn)錄組學(xué)層面探索冠心病血瘀證的病理機(jī)制和證候本質(zhì)，為研究冠心病血瘀證的生物標(biāo)志物和活血化瘀的作用靶點(diǎn)提供客觀依據(jù)。

4.2 代謝組學(xué)技術(shù)

代謝組學(xué)是反映生物體代謝功能在疾病或藥物影響下所表現(xiàn)出的不同代謝模式的一門科學(xué)，其主要通過測定生物體各種不同體液內(nèi)代謝產(chǎn)物的組成和變化來鑒定。血、尿、糞、唾液等是代謝組學(xué)的主要生物學(xué)樣本。代謝組學(xué)的核心就是代謝物的檢測、分析與鑒定，目前主要的技術(shù)手段包括核磁共振（NMR）、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）等。陳德軒等[23]通過膠帶表皮剝脫加金葡菌菌液注射致大鼠瘡瘍模型，收集正常組與模型組大鼠血漿與尿液并進(jìn)行代謝輪廓分析。結(jié)果顯示，主成分分析圖和正交偏最小二乘-判別分析圖均可看出實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛笫笱獫{、尿液圖譜與正常組大鼠圖譜存在差異，兩者明顯區(qū)分。馬琪[24]通過通過建立濕熱泄瀉大鼠模型，并運(yùn)用白頭翁湯進(jìn)行治療，運(yùn)用超高效液相色譜-四級桿-飛行時(shí)間-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）技術(shù)進(jìn)行代謝組學(xué)檢測大鼠血和尿液的差異性代謝產(chǎn)物相關(guān)通路和篩選代謝標(biāo)志物。結(jié)果顯示，共有7種差異性代謝產(chǎn)物和17種潛在的代謝標(biāo)志物，白頭翁湯中有45個(gè)活性成分，作用靶點(diǎn)166個(gè)及相關(guān)疾病343種。提示白頭翁湯可能是通過調(diào)節(jié)濕熱泄瀉大鼠機(jī)體內(nèi)血清生物標(biāo)志物7-酮基脫氧膽酸、創(chuàng)傷酸和五羥色胺的含量，并通過調(diào)控血清甘油酯代謝、初級膽酸合成和色氨酸的代謝通路從而起到治療濕熱泄瀉的目的。王佳婕等[25]核磁共振氫譜（1H-NMR）定量檢測慢性復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎（UC）虛、實(shí)證患者血漿代謝物含量。篩選出潛在生物標(biāo)志物共10種，其中UC患者乙酰乙酸、丙酮水平明顯高于健康人，而肌肽、乳酸、異亮氨酸、丙氨酸則顯著低于健康者。慢性復(fù)發(fā)型UC患者血清中蘇氨酸、葡萄糖、肌肽表現(xiàn)為大腸濕熱證患者高于脾胃氣虛證患者，纈氨酸、丙氨酸及甘氨酸則在脾胃氣虛證患者較高。由此得出結(jié)論，慢性復(fù)發(fā)型UC虛、實(shí)證患者有較明顯的糖、氨基酸及脂質(zhì)代謝紊亂，UC辨證分型有明顯的代謝物質(zhì)基礎(chǔ)。Zhao等[26]運(yùn)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)研究不同證型（血瘀證和痰濁證）冠心?。–HD）患者，結(jié)果顯示，CHD及健康人有26種差異性代謝物（VIP＞1.5，＜0.5），這些代謝產(chǎn)物涉及與能量、氨基酸和炎癥等有關(guān)的代謝通路，而CHD血瘀證和痰濁證可由其中的19種差異性代謝產(chǎn)物辨證出來。羅朵生等[27]運(yùn)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測高脂血癥大鼠造模期間尿液代謝產(chǎn)物的改變，發(fā)現(xiàn)隨著造模時(shí)間的延長，模型組大鼠代謝產(chǎn)物構(gòu)成出現(xiàn)明顯質(zhì)的變化，表明這些代謝產(chǎn)物可能與高脂血癥密切相關(guān)，由此通過探索其差異性物質(zhì)的變化進(jìn)一步挖掘高脂血癥發(fā)病機(jī)制。Xie等[28]運(yùn)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)探索臨床健康者血清膽汁酸代謝譜，發(fā)現(xiàn)與膽汁酸代謝譜相關(guān)的影響因素有年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)，由此得出臨床實(shí)踐中研究不同疾病的膽汁酸病理生理變化時(shí)應(yīng)將這3個(gè)因素納入考慮范圍。張少強(qiáng)等[29]應(yīng)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)，分析CHD不同證型患者與健康人血漿中內(nèi)源性小分子代謝物。結(jié)果顯示，與正常人比較，CHD不同證型患者存在檸檬酸、丙氨酸和組胺3種差異性代謝物質(zhì)，其中丙氨酸和組胺代謝水平呈上升趨勢，而檸檬酸代謝水平呈下降趨勢。表明CHD患者存在脂肪酸代謝、氨基酸代謝和組胺代謝途徑的紊亂。西旺等[30]通過代謝組學(xué)研究方法觀察四物湯對自然衰老小鼠體內(nèi)代謝物、代謝通路的影響，運(yùn)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)對小鼠血漿進(jìn)行分析。表明四物湯影響自然衰老小鼠血漿中的代謝物是通過谷胱甘肽代謝、嘧啶代謝、精氨酸和脯氨酸代謝等途徑，從而改善小鼠衰老過程中的代謝紊亂，為該復(fù)方后續(xù)干預(yù)衰老物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了生物學(xué)信息。

4.3 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)

蛋白質(zhì)組學(xué)是一門通過研究分析微觀的細(xì)胞、基因組或宏觀的組織所表達(dá)的生物體蛋白質(zhì)構(gòu)成及其變化規(guī)律的學(xué)科，以研究證候形成的物質(zhì)基礎(chǔ)為前提條件，進(jìn)一步分析整體蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，從中挖掘出證候的本質(zhì)[31]。歐陽秋芳等[32]采用真武湯治療心腎綜合征陽虛水泛證患者，檢測治療前后血清蛋白質(zhì)指紋圖譜，與健康對照組比較，真武湯干預(yù)后異常表達(dá)蛋白表達(dá)變?yōu)檎Ｕ咭曌麝柼撍鹤C標(biāo)志性蛋白質(zhì)。王端等[33]收集60例抽動(dòng)障礙（TD）患兒（氣郁化火證34例、脾虛痰聚證26例）及30例健康兒童，檢測血清蛋白峰值，分析差異蛋白峰。結(jié)果顯示，TD組與健康對照組間差異蛋白峰8個(gè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.001）。2個(gè)差異蛋白峰存在于氣郁化火證與脾虛痰聚證患兒之間（＜0.001）。李依潔[34]采用TMT蛋白組學(xué)技術(shù)分析溫腎健脾法干預(yù)脾腎陽虛型腹瀉型腸易激綜合征大鼠結(jié)腸組織和海馬組織主要差異蛋白的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)主要蛋白（Gsk3b、Wbp11和Tgm2）和3個(gè)次要蛋白（Acss2、Cox6b1和Mrpl12），并發(fā)現(xiàn)有6個(gè)信號通路的改變，分別為Metabolic pathways、Ribosome、Alzheimer disease、Oxidative phosphorylation、Huntington’s disease和Spliceosome。趙靜[35]應(yīng)用iTRAQ標(biāo)記蛋白組學(xué)技術(shù)分析比較單純高脂高糖喂飼以及高脂高糖喂飼聯(lián)合鏈脲佐菌素（STZ）的2型糖尿病大鼠模型中醫(yī)證候和血清蛋白組學(xué)特征。結(jié)果顯示，共有差異蛋白97個(gè)（上調(diào)37個(gè)、下調(diào)60個(gè)）、無明顯變化蛋白32個(gè)存在于高脂高糖組與高脂高糖聯(lián)合STZ組之間，差異蛋白涉及116條生物學(xué)途徑，13條存在顯著差異的信號通路，差異蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)有2個(gè)；與高脂高糖組比較，高脂高糖聯(lián)合STZ組大鼠血清HSP71、PPKARIA、FXII、FCN2蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，a1I3蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，而UN13D、LBP蛋白表達(dá)未見顯著差異。劉雄等[36]采用同位素相對標(biāo)記與TMT聯(lián)合2D-LC-MS/MS，篩選系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并激素性股骨頭壞死（SANFH）筋脈瘀滯證、肝腎虧虛證患者與健康人之間的血清差異蛋白質(zhì)，共篩選出10個(gè)表達(dá)差異倍數(shù)在2倍以上顯著表達(dá)的蛋白質(zhì)。其中IGHV3-7、IGHV1OR15-1、ABCB9、FGB、F13A1、FGG、FGA筋脈瘀滯組顯著表達(dá)；SAA1、ACTB、CRP肝腎虧虛組顯著表達(dá)。表明IGHV3-7、IGHV1OR15-1、ABCB9、FGB、F13A1、FGG、FGA可能是SLE合并SONFH筋脈瘀滯證潛在的血清特異性蛋白標(biāo)志物，SAA1、ACTB、CRP可能是SLE合并SONFH肝腎虧虛證潛在的血清特異性蛋白標(biāo)志物。

4.4 基因組學(xué)技術(shù)

基因組學(xué)是一門從整體層面對基因的多樣性、基因組的表達(dá)及功能、蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能進(jìn)行的明確闡釋，從而揭示生物體內(nèi)所有基因之間的關(guān)系及所有基因在染色體上的結(jié)構(gòu)、位置功能的學(xué)科。汪梅姣[37]基于基因芯片表達(dá)技術(shù)比較脾虛型痛風(fēng)人群與正常人群之間的差異基因。結(jié)果顯示，研究組與正常組比較，509個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，911個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。提示脾虛型痛風(fēng)患者體內(nèi)與免疫系統(tǒng)有關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生改變。汪洋[38]通過代謝組學(xué)層面研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）脾虛證患者，其糞便代謝產(chǎn)物為脾虛證RA基因組學(xué)提供了研究基礎(chǔ)，并分析該表達(dá)譜的差異。結(jié)果顯示，差異表達(dá)基因共633條存在于脾虛型RA患者和健康人之間，其中上調(diào)和下調(diào)的基因分別有201條和432條，涉及25條基因功能和37條信號通路，主要參與炎癥、蛋白質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫性疾病。孫丙銀等[39]采用基因組學(xué)分析70例激SANFH患者，經(jīng)PCR-LDR檢測，得出SANFH“瘀”證與CYP1A2、G2964A結(jié)合位點(diǎn)AG＋GG基因型具有較大關(guān)聯(lián)性，而其結(jié)合位點(diǎn)的突變AA基因型是SANFH“虛”證發(fā)生的危險(xiǎn)因素。翁莉等[40]以非肝腎陰虛患者作為對照組，研究肝腎陰虛證的基因表達(dá)譜并分析了差異表達(dá)基因。結(jié)果顯示，肝腎陰虛證較對照組存在差異基因表達(dá)特征圖譜，從基因組學(xué)角度進(jìn)一步證實(shí)人體出現(xiàn)非正常狀態(tài)是由于基因在mRNA和/或蛋白質(zhì)水平上發(fā)生改變而導(dǎo)致的。

5 小結(jié)

基因和蛋白質(zhì)的變化提示機(jī)體狀態(tài)會如何轉(zhuǎn)變，而代謝物質(zhì)和代謝表型反映的是當(dāng)前的機(jī)體狀態(tài)，其直接展現(xiàn)了生物體系中機(jī)體的生理和生化功能狀態(tài)?！白C候基因組譜”“證候蛋白質(zhì)組譜”“證候轉(zhuǎn)錄組譜”“證候代謝組譜”的構(gòu)建，為中醫(yī)證候的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化、量化及證候本質(zhì)的相關(guān)研究提供了新的技術(shù)支持，因此，從系統(tǒng)生物學(xué)層面挖掘中醫(yī)證候本質(zhì)已成為可能。

目前，基于系統(tǒng)生物學(xué)的思路和方法在中醫(yī)證候研究上雖已取得了一定成果，但由于絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究手段采用單一的組學(xué)技術(shù)，而各組學(xué)在研究目的、內(nèi)容及手段上不盡相同，導(dǎo)致難以深刻反映系統(tǒng)生物學(xué)在思路和技術(shù)上的整合性，因此，中醫(yī)證候研究尚未取得實(shí)質(zhì)性的突破。應(yīng)綜合各大組學(xué)技術(shù)開展研究，全面整合數(shù)據(jù)，建立證候的診斷模型，達(dá)到精確、量化地預(yù)測證候類型，為中醫(yī)證候的本質(zhì)研究提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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Research Progress in TCM Syndromes Based on Systems Biology

LU Dongxue1,2, LIU Feng3, YAN Jing1, SUN Zhiguang1

“Syndromes” have always been the core issue of research on TCM field, However, lack of objective and quantifiable indexes of TCM syndromes have restricted the development and modernization of TCM. Metabolomics, genomics, and proteomics constitute the main research contents of systems biology. Its soul lies in "integration", which is similar to the "holistic view" of TCM. Based on the nature of TCM syndromes in systems biology, the identification of TCM syndromes is more credible. This article systematically reviewed the research progress of systems biology in TCM syndromes.

systems biology; TCM syndromes; objectivity; holistic view; essence; metabolomics; genomics; proteomics; review

R2-05；R228

A

1005-5304(2020)06-0131-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201904078

國家自然科學(xué)基金（81673795、81503536、81603578）

孫志廣，E-mail：pr_zhiguangsun@163.com

（2019-04-05）

（2019-04-29；編輯：華強(qiáng)）