西黃丸聯(lián)合新輔助化療對(duì)晚期宮頸癌患者預(yù)后及Th1/Th2細(xì)胞因子的影響

邵雪艷

(義馬煤業(yè)集團(tuán)股份有限公司總醫(yī)院，義馬 472300)

宮頸癌為婦科惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌。臨床研究發(fā)現(xiàn)[1]，T淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫對(duì)機(jī)體分泌的腫瘤細(xì)胞具有調(diào)控作用。輔助性T淋巴細(xì)胞能夠分泌多種淋巴因子促進(jìn)細(xì)胞分化，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，宮頸癌患者輔助性T細(xì)胞1(helper T cell 1，Th1)/輔助性T細(xì)胞2(helper T cell 2，Th2)的亞群細(xì)胞因子失衡，免疫功能處于下降狀態(tài)。紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療是治療晚期宮頸癌的一線化療方案，可有效抑制深層間質(zhì)浸潤(rùn)，效果較佳，但不良反應(yīng)較大，無(wú)明顯免疫調(diào)節(jié)作用。有研究指出[2]，腫瘤患者采用中藥輔助手術(shù)或放化療有利于減輕不良反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。西黃丸為麝香、牛黃、沒藥、乳香制成的中成藥，具有活血化瘀、消腫散結(jié)、清熱解毒等功效。管艷芹等[3]采用西黃丸輔助紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療治療晚期卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)減少且外周免疫球蛋白水平明顯升高。本研究采用西黃丸聯(lián)合新輔助化療對(duì)晚期宮頸癌患者進(jìn)行治療，以觀察其對(duì)預(yù)后及Th1/Th2細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用類實(shí)驗(yàn)性非同期對(duì)照研究法將2015年2月～2018年3月我院收治的82例晚期宮頸癌患者分為觀察組與對(duì)照組，每組41例。觀察組年齡35～55歲，平均年齡(46.78±3.45)歲；病理類型：腺癌8例，鱗癌21例，腺鱗癌12例；臨床分期：Ⅰb 2期4例，Ⅱa期12例，Ⅱb期16例，Ⅲ期9例。對(duì)照組年齡37～58歲，平均年齡(47.52±3.65)歲；病理類型：腺癌7例，鱗癌18例，腺鱗癌16例；臨床分期：Ⅰb 2期5例，Ⅱa期15例，Ⅱb期13例，Ⅲ期8例。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2014年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南》[4]，存在宮頸上皮內(nèi)瘤變疾病史，存在下肢水腫、便血、陰道出血、尿頻尿急等癥狀，宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查為陽(yáng)性。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]，主證為陰道出血、帶下量多并伴腥臭味、下腹墜脹、面色無(wú)華、便干尿黃；次證為神疲倦怠、納少、下腹或腰部疼痛、夜寐不安；舌脈，舌淡，苔少津，黃膩，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理診斷確診。② 納入研究前1周內(nèi)未使用其他化療藥物。③ 化療前卡氏評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。④ 無(wú)凝血功能障礙或嚴(yán)重感染。⑤ 患者均知曉本研究詳情并自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他轉(zhuǎn)移性腫瘤或嚴(yán)重感染。② 存在心、肝、腎等重要臟器功能障礙。③ 合并精神性疾病或存在本研究所用藥物禁忌證。④ 存在嚴(yán)重并發(fā)癥無(wú)法耐受化療。

1.4 給藥方法

對(duì)照組給予新輔助化療，化療d 1，給予135 mg/m2紫杉醇注射液(?？谑兄扑帍S有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980170，規(guī)格：5 ml∶30 mg)+0.9%氯化鈉注射液500 ml。先注射30 mg，若患者無(wú)過敏反應(yīng)再緩慢靜脈滴注，約3 h完成。治療過程中進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。d 2給予25 mg/m2順鉑(凍干型)(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格：20 mg/支)+0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注，bid，連續(xù)給藥3天。治療期間密切監(jiān)測(cè)患者生命體征。3周為1個(gè)化療周期，連續(xù)4個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予西黃丸(浙江天一堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993389，規(guī)格：每20丸重1 g)，口服，3 g/次，tid，口服，連續(xù)給予12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1Th1/Th2細(xì)胞因子

于治療前后抽取患者靜脈血3 ml，分離血清，采用西門子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定Th1/Th2細(xì)胞因子水平；Th1細(xì)胞因子γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)水平；Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)水平。

1.5.2腫瘤標(biāo)志物

采用雅培全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)與糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。

1.5.3預(yù)后

隨訪兩組患者治療后6個(gè)月、12個(gè)月的復(fù)發(fā)率與生存率。

1.5.4不良反應(yīng)

觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、脫發(fā)、惡心、白細(xì)胞減少等。

1.6 臨床療效

參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[6]評(píng)定。完全緩解：非目標(biāo)病灶消失，腫瘤標(biāo)志物復(fù)常且維持時(shí)間在1個(gè)月及以上。非完全緩解非進(jìn)展：1個(gè)及以上非目標(biāo)病灶持續(xù)存在和(或)腫瘤標(biāo)志物超過正常在1個(gè)月及以上。疾病進(jìn)展：病灶數(shù)量增多，非目標(biāo)病灶發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶。總有效率=完全緩解率+非完全緩解非進(jìn)展率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率(90.24%)高于對(duì)照組(73.17%)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 n(%)

2.2 Th1/Th2細(xì)胞因子

治療前兩組患者IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后兩組患者IFN-γ、IL-2水平較治療前升高，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后兩組患者IL-4、IL-6水平較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見圖1。

2.3 腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125

治療前兩組患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后觀察組腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125水平較治療前下降，且低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

與觀察組相比，a:P<0.05圖1 兩組患者Th1/Th2細(xì)胞因子比較

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125比較

與治療前相比，a：P<0.05

2.4 治療后6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)發(fā)率與生存率

治療后觀察組6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，生存率高于對(duì)照組，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)發(fā)率與生存率比較 n(%)

2.5 不良反應(yīng)

觀察組有2例骨髓抑制、1例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%。對(duì)照組有2例骨髓抑制、2例惡心嘔吐、3例關(guān)節(jié)疼痛、2例白細(xì)胞減少、1例血紅蛋白減少，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.39%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=4.479，P=0.034)。

3 討論

宮頸癌早期主要采用根治性手術(shù)治療，晚期宮頸癌出現(xiàn)大出血、貧血、尿頻尿急等癥狀，且由于病灶局部浸潤(rùn)范圍大，手術(shù)治療易復(fù)發(fā)，主要采用放化療輔助治療。有研究指出[7-8]，紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療能夠降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，在一定程度上提高遠(yuǎn)期生存率。但順鉑在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)正常組織器官產(chǎn)生明顯的毒副作用，對(duì)患者免疫系統(tǒng)造成損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]，癌癥患者普遍存在免疫抑制失衡，Th1/Th2 平衡向 Th2 偏移，放化療失敗與免疫抑制具有顯著相關(guān)性。細(xì)胞免疫是抗腫瘤的主要力量，免疫抑制會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌免疫，且能夠逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，從而使疾病惡化，抗腫瘤失敗。Th是合成多種免疫因子的淋巴細(xì)胞，在人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。董勇佔(zhàn)等[10]采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)宮頸癌患者Th1/Th2細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)分化等級(jí)越高的患者Th1下降，Th2上升得越明顯。

Th1細(xì)胞亞群分泌的IFN-γ和IL-2可刺激細(xì)胞免疫活力，抑制腫瘤細(xì)胞活力。Th2細(xì)胞亞群主要分泌IL-4、IL-6等細(xì)胞因子，參與體液免疫反應(yīng)。有研究指出[11]，Th2細(xì)胞亞群細(xì)胞因子水平上升可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。Th1/Th2細(xì)胞因子失衡可使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，導(dǎo)致病情惡化。因此，選擇合適的藥物在增強(qiáng)抗腫瘤效果同時(shí)能夠提高淋巴細(xì)胞免疫活性具有重要臨床意義。近年來(lái)，中藥輔助西醫(yī)治療癌癥研究愈加增多，中藥具有不良反應(yīng)少、治療效果佳的優(yōu)點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，癌毒是由于氣滯、血壓、寒凝、濕阻等日久而致，應(yīng)給予行氣、活血、化痰之藥。西黃丸源自《外科證治全生集》，是根據(jù)中醫(yī)辨證理論而制，主要組成為牛黃、麝香、乳香、沒藥4味中藥，具有軟堅(jiān)化結(jié)、清熱解毒、消腫止痛功效。杜旦鋒等[12]研究指出，西黃丸能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，原因主要在于該藥能夠糾正荷瘤機(jī)體中的Th1/Th2平衡向Th2偏移，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫。

本研究采用西黃丸聯(lián)合新輔助化療對(duì)晚期宮頸癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，IL-4、IL-6水平低于對(duì)照組，IFN-γ、IL-2水平高于對(duì)照組。表明西黃丸聯(lián)合新輔助化療治療晚期宮頸癌效果確切，可有效調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡。原因可能在于西黃丸可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有抗腫瘤、抗炎等多種活性功效，因此能提高臨床療效。牛黃為君藥，歸心、肝經(jīng)，具有清心開竅、消腫散結(jié)、息風(fēng)化痰作用。麝香為臣藥，具有止疼散結(jié)、疏通經(jīng)絡(luò)作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[13]，麝香水溶性蛋白對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫有增強(qiáng)作用，麝香對(duì)離體動(dòng)物癌細(xì)胞有破壞作用，具有明顯的抗腫瘤作用。乳香、沒藥能夠活血止痛、消腫生肌，與牛黃配伍能夠增強(qiáng)化痰散結(jié)功效。現(xiàn)代藥理研究表明[14]，西黃丸能夠增強(qiáng)記憶免疫功能，提高抗炎效果，具有良好的抗腫瘤效果。西黃丸能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，改善免疫功能，在肝癌、乳腺癌治療中具有明顯效果[15-16]。

相關(guān)研究已證實(shí)[17]，CEA與CA125不僅有助于宮頸癌診斷、療效觀察，且其水平變化還可提示預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示，西黃丸聯(lián)合新輔助化療可降低晚期宮頸癌患者血清CEA、CA125水平，效果優(yōu)于單一新輔助化療。提示西黃丸能夠增強(qiáng)晚期宮頸癌新輔助化療治療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，與臨床研究相一致[18]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，生存率高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明西黃丸聯(lián)合新輔助化療在增效同時(shí)，能夠減輕毒副反應(yīng)，改善預(yù)后。

綜上，西黃丸聯(lián)合新輔助化療治療晚期宮頸癌效果較好，能夠增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善近期預(yù)后，且安全性較高。但本研究隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率與生存率有待進(jìn)一步研究。