殷 廣，巴 偉，宋翠豪，許媛媛，丁 瀟，賀 贊，柏 佳，李承新，趙 華

臨床資料

病例1，女，20 歲。因右大腿根部黃褐色及暗紅色丘疹、水皰18 年，于2018 年7 月18 日就診?；颊? 歲時(shí)無(wú)明顯誘因右大腿根部出現(xiàn)散在黃色小水皰，后逐漸增多，大小不一，水皰可自行消退或轉(zhuǎn)變?yōu)榍鹫睿糠炙捒稍龃蟛⒊拾导t色，與衣物摩擦后可破潰。發(fā)病前后患處無(wú)明顯自覺癥狀。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為血管瘤，接受手術(shù)切除治療，約1 個(gè)月后在手術(shù)部位再次出現(xiàn)黃褐色及暗紅色丘疹、水皰，逐漸增多變大。既往體健，否認(rèn)遺傳病史及家族史。體格檢查：各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：右大腿根部可見一長(zhǎng)約10 cm 手術(shù)瘢痕，周圍可見多個(gè)大小不等的黃褐色及暗紅色丘疹、水皰，直徑0.2 cm ～0.8 cm，界限清楚（圖1）。皮損組織病理示：表皮輕度增生，真皮乳頭及真皮中部大量擴(kuò)張的由單層內(nèi)皮細(xì)胞形成的管腔，部分管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞（圖2）。免疫組化染色示：CD31、D2-40 陽(yáng)性（圖3）。診斷：微囊型淋巴管畸形。給予局部注射平陽(yáng)霉素治療1 次，后失訪。

病例2，女，17 歲。因左髖部黃褐色及紫紅色丘疹、水皰15 年，于2018 年6 月29 日就診?；颊?5 年前無(wú)明顯誘因左髖部出現(xiàn)紫紅色水皰，曾就診于某兒童醫(yī)院，診斷為血管瘤，接受冷凍治療，約1 個(gè)月后復(fù)發(fā)。9 年前，患者左髖部出現(xiàn)散在丘疹、水皰伴疼痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲多譜勒檢查提示血管瘤，行手術(shù)切除，組織病理提示血管瘤。1 個(gè)月后，手術(shù)切口部位再次出現(xiàn)散在黃色小水皰，逐漸增多變大，部分水皰干癟后形成丘疹或消退，少數(shù)水皰可融合并轉(zhuǎn)為紫紅色，伴疼痛，與衣物摩擦后可破潰。既往體健，否認(rèn)遺傳病史及家族史。體格檢查：各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：左髖部見長(zhǎng)約10 cm 手術(shù)瘢痕，瘢痕旁見一直徑約0.6 cm紫紅色丘疹，界限清楚，周圍散在黃褐色丘疹、水皰（圖4）。組織病理示：表皮角化過(guò)度，不規(guī)則增生，真皮乳頭層內(nèi)擴(kuò)張的由單層內(nèi)皮細(xì)胞形成的管腔，部分管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞，周圍稀疏淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮深部亦可見管腔樣結(jié)構(gòu)呈網(wǎng)狀分布（圖5）。免疫組化染色示：CD31、D2-40 陽(yáng)性（圖6）。診斷：微囊型淋巴管畸形。給予局部注射平陽(yáng)霉素聯(lián)合手術(shù)切除治療，后失訪。

圖1 微囊型淋巴管畸形患者（例1）右大腿皮損

圖2 微囊型淋巴管畸形患者（例1）皮損組織病理

圖3 微囊型淋巴管畸形患者（例1）皮損免疫組化（Envision 法 ×100）

圖4 微囊型淋巴管畸形患者（例2）左髖部皮損

圖5 微囊型淋巴管畸形患者（例2）皮損組織病理

圖6 微囊型淋巴管畸形患者（例2）皮損免疫組化（Envision法 ×100）

討論

淋巴管畸形（lymphatic malformation）是一種先天性的脈管畸形疾病，以往被稱為淋巴管瘤，多見于幼兒，發(fā)病率為1/4 000 ～1/2 000[1,2]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，一般認(rèn)為是胚胎在淋巴管系統(tǒng)形成時(shí)期受到某種因素影響導(dǎo)致基因突變，從而引起淋巴管非惡性的異常生長(zhǎng)和擴(kuò)張，但功能表現(xiàn)正常。Luks 等[3]檢測(cè)到淋巴管畸形伴有其他血管畸形或過(guò)度發(fā)育的綜合征中存在體細(xì)胞PIK3CA基因突變。Blesinger 等[4]發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因突變特異性地位于畸形的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，并能激活3-磷酸肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路高表達(dá)。PI3K-AKT-mTOR 通路可能是淋巴管畸形非侵入性治療的一個(gè)可行靶點(diǎn)。淋巴管畸形典型的組織病理學(xué)特點(diǎn)為真皮內(nèi)單層內(nèi)皮細(xì)胞組成的壁薄、形態(tài)不規(guī)則及大小各異的淋巴管腔內(nèi)充滿淋巴液，無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的增加。根據(jù)囊腔的擴(kuò)張大小，可分為3型：巨囊型、微囊型和混合型。巨囊型淋巴管畸形由1 個(gè)或多個(gè)體積≥2 cm3的囊腔構(gòu)成，而微囊型淋巴管畸形則由多個(gè)體積＜2 cm3的囊腔構(gòu)成，二者兼有的則稱為混合型淋巴管畸形[1]。本文報(bào)道2 例患者囊腔均＜2 cm3，最終診斷為微囊型淋巴管畸形。該病一般出生時(shí)即有，但有時(shí)并不明顯，出生后逐漸明顯。65%～75%患者出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)罹患此病，該病多在2 歲前發(fā)病[5]，且皮損會(huì)隨著患者生長(zhǎng)發(fā)育成比例增長(zhǎng)。它可發(fā)生在身體具有淋巴管網(wǎng)的任何部位，頭部、頸部發(fā)病率最高，約占75%，腋窩約20%，腹股溝、縱隔、腹膜后次之，軀干及四肢最低[6]。本文報(bào)道2例均在軀干、四肢，不是本病的好發(fā)部位，較為罕見，這也是容易漏診和誤診的原因之一。微囊型淋巴管畸形皮損可表現(xiàn)為皮膚黏膜上黃褐色、紫紅色或暗紅色的充滿液體的小皰或者丘疹，不斷出現(xiàn)的丘疹、水皰是其典型臨床表現(xiàn)。臨床治療上常采用局部手術(shù)切除皮損，但此方法不能去除深在病灶，因此極易復(fù)發(fā)。當(dāng)取局部皮損組織行免疫組化染色時(shí)可看到真皮內(nèi)管腔內(nèi)皮細(xì)胞胞膜CD31 和D2-40 均表達(dá)陽(yáng)性。微囊型淋巴管畸形在臨床上易被誤診為血管瘤，因此需與血管瘤進(jìn)行鑒別。血管瘤一般在患者出生時(shí)或出生后均可發(fā)病，可分為增生期、消退期和消退完成期，大部分皮損可自行消退，臨床表現(xiàn)一般為鮮紅色或透出藍(lán)色的單發(fā)丘疹，行局部手術(shù)切除后相同部位一般不再發(fā)生。血管瘤典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮內(nèi)多發(fā)擴(kuò)張管腔，其內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，囊腔大小不定，管腔內(nèi)皮細(xì)胞免疫組化染色表現(xiàn)為CD31 陽(yáng)性、D2-40陰性。

既往手術(shù)治療是最主要的治療手段，但隨著硬化技術(shù)的發(fā)展，硬化治療已經(jīng)取代手術(shù)治療成為淋巴管畸形的主要治療方法，常用的硬化劑有平陽(yáng)霉素、A 型鏈球菌制劑（OK-432）、強(qiáng)力霉素和聚桂醇等[7]。微囊型淋巴管畸形由于各囊腔存在分隔，單純注射硬化劑治療不能讓藥物到達(dá)每個(gè)囊腔，治療效果欠佳。Churchill 等[8]的回顧性研究表明單純使用硬化劑治療微囊型淋巴管畸形有效率僅為46%。林文雄等[5]采用負(fù)壓吸引聯(lián)合硬化劑治療8 例患兒，6 例治愈，2 例顯效，療效明顯。王海珍等[9]采用多次注射博萊霉素治療皮膚微囊型淋巴管畸形，平均治療3.5次，30 例治愈，2 例顯效，隨訪1 ～4 年未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。近年來(lái)的研究表明西羅莫司作為一種mTOR 受體抑制劑對(duì)復(fù)雜淋巴管畸形，尤其是微囊型淋巴管畸形有很高的治療價(jià)值。有作者報(bào)道眼眶的微囊型淋巴管畸形患者通過(guò)口服西羅莫司6 個(gè)月，病灶明顯縮小[10]。也有研究發(fā)現(xiàn)外用西羅莫司治療微囊型及混合型淋巴管畸形療效確切，且不良反應(yīng)僅為局部刺激，是一種安全有效的治療方法[11]，但還需大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。另外，還有一些研究通過(guò)聯(lián)合用藥[6]或與手術(shù)等方法相結(jié)合的形式[12]來(lái)提高治療效果。更優(yōu)化的標(biāo)準(zhǔn)治療方案還需進(jìn)一步探索。