匹莫苯丹的合成工藝研究進(jìn)展

趙樂(lè)凱，郝江南，解龍霄，崔亮亮，王金泉，郝智慧

(1.新疆農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830001；2.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)用生物制藥工程技術(shù)研究中心，山東 青島266000；3.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100086)

匹莫苯丹又名匹莫苯(Pimobendane，1)，商品名Acardi?和Vetmedin?，最先是由德國(guó)Boechringer Ingelhem公司研制開(kāi)發(fā)。匹莫苯丹的作用機(jī)制主要是增加肌絲的鈣敏感性, 具有磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的作用和延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間的作用[1]。目前日本已將其用于人醫(yī)臨床治療心衰，并有報(bào)道稱在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上長(zhǎng)期添加匹莫苯丹對(duì)中到重度心衰患者的肺炎激素水平和生活質(zhì)量有顯著的有益影響[2]。在美國(guó)，匹莫苯丹可用于減少因二尖瓣疾病(MVD)而導(dǎo)致的無(wú)癥狀(隱匿，臨床前)充血性心力衰竭的患者的心臟大小和延遲其臨床癥狀的發(fā)作[3]。而在獸醫(yī)臨床方面，匹莫苯丹已被FDA批準(zhǔn)用于犬類(lèi)，以治療繼發(fā)于慢性瓣膜性心臟病的充血性心力衰竭(CHF)和擴(kuò)張型心肌病(DCM)[4]。然而該藥物合成工藝復(fù)雜，反應(yīng)步驟多，成本極高，如何尋求到安全、高效、簡(jiǎn)便可工業(yè)化的綠色反應(yīng)工藝，是科研人員一直追求的目標(biāo)。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于匹莫苯丹的合成工藝研究方法進(jìn)行了綜述，分析了合成工藝方法中存在的問(wèn)題，為其合成研究提供了參考。

1 藥物性質(zhì)

匹莫苯丹化學(xué)名稱是(5RS)-4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮，分子式為 C19H18N4O2，相對(duì)分子質(zhì)量為334.37。其為一種強(qiáng)心藥；在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)為241-243℃。其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 匹莫苯丹結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structural formula of Pimobendane.

2 藥物合成概述

關(guān)于匹莫苯丹藥物有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道尤其是關(guān)于此化合物的合成進(jìn)展文獻(xiàn)報(bào)道較少。目前公開(kāi)報(bào)道的制備匹莫苯丹的專(zhuān)利文獻(xiàn)較多，但是各有不同，為了減少對(duì)該藥物研究和產(chǎn)業(yè)化的彎路，找到最佳的反應(yīng)條件和工藝方法，本文將重點(diǎn)對(duì)匹莫苯丹的合成研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

2.1 以氯苯為起始原料 早在1982年Austel等[5]第一次報(bào)道了以氯苯為起始原料的合成路線，經(jīng)過(guò)付-克?；磻?yīng)得到4-氯苯丙酮(2)；與硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)得到3-硝基-4-氯苯丙酮(3)；與液溴發(fā)生溴代反應(yīng)得到2-溴代-1-(4-氯-3-硝基苯基)丙酮(4)；與丙二酸二乙酯進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成2-(1-(4-氯-3-硝基苯基)-1-氧代丙-2-基)丙二酸二乙酯(5)；加入KOH回流進(jìn)行水解脫羧反應(yīng)得到4-(4-氯-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(6)；產(chǎn)物與NH3經(jīng)過(guò)高壓氨化反應(yīng)得到4-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(7)；7與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)合成4-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(8)；化合物8與對(duì)甲氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到4-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺)-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(9)；9加入水合肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4′-(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)-3′-硝基苯基)-3(2H)噠嗪酮(10)；10在高壓反應(yīng)釜中與氫氣發(fā)生氫化還原反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4′-(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)-3′-氨基)-3(2H)噠嗪酮(11)；最后經(jīng)過(guò)第二次環(huán)化反應(yīng)合成制得匹莫苯丹。該工藝路線存在的不足之處為：該合成路線步驟多，使用液溴及高壓氨化，液溴劇毒具有腐蝕性，高壓氨化反應(yīng)條件苛刻，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。這是首個(gè)公開(kāi)報(bào)道的匹莫苯丹的合成工藝路線，雖有各種不足，仍然指導(dǎo)后來(lái)者進(jìn)行匹莫苯丹的合成摸索。

圖2 Austel等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 2 Synthetic route of Pimobendan developed by Austel et al

2.2 以乙酰苯胺為起始原料 樸日陽(yáng)等[6]開(kāi)發(fā)的合成工藝路線在Austel開(kāi)發(fā)的方法上進(jìn)行了較大的改動(dòng)，舍去了氯苯，以乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)過(guò)付-克?；磻?yīng)制備N(xiāo)-(4-丙酰基苯基)乙酰胺(12)；12和甲醛/二甲胺鹽酸鹽以及碘甲烷反應(yīng)制備得到碘代2-((4-乙酰胺基苯甲酰基)-丙基)-三甲銨(13)；13和KCN發(fā)生親核取代反應(yīng)制備得到3-(4′-乙酰胺基苯甲?；?-丁腈(14)；后者進(jìn)一步發(fā)生硝化反應(yīng)得到3-(4′-乙酰胺基-3′-硝基-苯甲?；?-丁腈(15)；濃鹽酸條件下對(duì)腈基進(jìn)行水解同時(shí)脫除乙?；Ｗo(hù)基得到3-(4′-氨基-3′-硝基-苯甲酰基)-丁酸(7)；7進(jìn)一步和水合肼反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4′-氨基-3′-硝基苯基)-3(2H)噠嗪酮(16)；16與對(duì)甲氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到10；接著在鈀碳催化作用下，在氫化釜內(nèi)與氫氣發(fā)生氫化反應(yīng)，得到化合物11；最后與冰醋酸回流進(jìn)行第二次環(huán)合反應(yīng)后加入氫氧化鈉中和得到匹莫苯丹。其總收率為3.51%。該工藝雖然克服了Austel工藝中的液溴問(wèn)題和高壓胺化問(wèn)題，步驟減少了兩步，但使用劇毒的氰化鉀，存在安全問(wèn)題，而且收率較低，也不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。但不可否認(rèn)的是，在以后的多篇匹莫苯丹合成的專(zhuān)利和文獻(xiàn)中可以看出，樸同陽(yáng)等開(kāi)發(fā)的合成工藝路線對(duì)于匹莫苯丹的全合成起到了重要作用,而且后續(xù)多篇文獻(xiàn)專(zhuān)利以乙酰苯胺為起始原料。

圖3 樸日陽(yáng)等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 3 Synthetic route of Pimobendan developed by Pu Riyang et al

圖4 王恩思等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 4 Synthetic route of Pimobendan developed by Wang Ensi et al

王恩思[7]等開(kāi)發(fā)的合成工藝路線同樣從乙酰苯胺出發(fā)，首先通過(guò)付克?；磻?yīng)制備得到12,然后在HOAc/Br2作用下對(duì)12進(jìn)行溴代反應(yīng)得到N-(4-(2-溴丙?；?苯基)乙酰胺(17)；使用NaH作堿，丙二酸二乙酯和17進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備得到2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-1-氧代丙-2-基)丙二酸二乙酯(18)；隨后對(duì)18進(jìn)行硝化反應(yīng)得到2-(1-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-1-氧代丙-2-基)丙二酸二乙酯(19)；在NaOH作堿條件下以及在HCl條件下19發(fā)生水解反應(yīng)和脫除乙?；Ｗo(hù)基；隨后產(chǎn)物高溫脫羧得到4-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(7)；7和水合肼發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(3-硝基-4-胺基苯基)-3(2H)噠嗪酮(16)；16在鈀碳催化劑作用下與水合肼發(fā)生氫化反應(yīng)生成得到4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二胺基苯基)-3(2H)噠嗪酮(21)；然后與對(duì)甲氧基苯甲醛在偏重亞硫酸鈉的作用下通過(guò)回流發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到匹莫苯丹。其總收率為12.78%。該工藝較之前的路線收率有所提高，但該方法有四個(gè)不利因素導(dǎo)致不具有工業(yè)化生產(chǎn)前景：1.溴化一步，會(huì)產(chǎn)生溴直接接在苯環(huán)上的副產(chǎn)物；2.反應(yīng)過(guò)程中涉及到劇毒、腐蝕性強(qiáng)的液溴和昂貴且易燃易爆的氫化鈉，存在成本高及安全隱患；3.硝化反應(yīng)一步由于丙二酸二乙酯基團(tuán)的影響而導(dǎo)致反應(yīng)雜質(zhì)較多；4.反應(yīng)步驟較長(zhǎng)。

許佑君等[8]開(kāi)發(fā)的合成工藝路線是在樸日陽(yáng)開(kāi)發(fā)的路線上進(jìn)行優(yōu)化，同樣以乙酰苯胺為起始原料，與3-氯-2-甲基丙酰氯經(jīng)過(guò)付克?；磻?yīng)得到N-(4-丙?；交?乙酰胺(22)。后續(xù)步驟類(lèi)似于樸日陽(yáng)開(kāi)發(fā)的路線，22進(jìn)行氰基化反應(yīng)得到14；通過(guò)硝化反應(yīng)和水解反應(yīng)得到7；與水合肼發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到16；與對(duì)甲氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到10；加入鋅粉，氯化銨，DMF發(fā)生還原反應(yīng)得到11；最后與冰乙酸回流發(fā)生環(huán)合反應(yīng)加入氫氧化鈉溶液得到匹莫苯丹單水合物。總收率為：17.3%，純度為：95%。這是第一個(gè)涉及匹莫苯丹產(chǎn)物重結(jié)晶的路線，所用重結(jié)晶溶劑為DMF和H2O。該路線收率比樸同陽(yáng)的工藝路線收率較高，優(yōu)勢(shì)在于反應(yīng)步驟較少，不再使用高壓催化加氫，而是用NH4Cl-Zn還原，操作較安全。但該合成路線仍然使用劇毒的氰化鉀，存在安全問(wèn)題，并且使用鋅和氯化銨作為還原劑，也不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖5 許佑君等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 5 Synthetic route of Pimobendan developed by Xu Youjun et al

在王恩思等開(kāi)發(fā)的工藝基礎(chǔ)上，喬紅運(yùn)等[9]對(duì)路線中的付克?；宕磻?yīng)和氫化反應(yīng)進(jìn)行了摸索和優(yōu)化，其開(kāi)發(fā)的合成工藝路線為：該路線以乙酰苯胺為起始原料，與丙酰氯在無(wú)水三氯化鋁中經(jīng)過(guò)付克?；玫?2；所得產(chǎn)物與液溴發(fā)生溴代反應(yīng)得到17；以乙醇鈉作堿，與丙二酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到18；后者發(fā)生水解反應(yīng)后進(jìn)一步與水合肼發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮(24)；在L-酒石酸作用下經(jīng)成鹽手性拆分反應(yīng)得到(-)4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基苯基)-3(2H)噠嗪酮(25)對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行硝化反應(yīng)得到(-)4,5-二氫-5-甲基-6-(3-硝基-4-乙酰胺基苯基)-3(2H)噠嗪酮(26)；再次進(jìn)行水解反應(yīng)去掉乙酰基得到(-)16；在活性鎳作用下與水合肼發(fā)生氫化反應(yīng)得到(-)21；最后經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成制得手性匹莫苯丹，總收率為：0.7%。其意義在于：通過(guò)手型拆分，確定了苯并咪唑-噠嗪酮為活性母核，其在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成了10個(gè)當(dāng)時(shí)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。但是，就匹莫苯丹工藝生產(chǎn)而言，其步驟冗長(zhǎng)，收率很低，同樣使用了劇毒、腐蝕性強(qiáng)的液溴，而且要對(duì)關(guān)鍵中間體進(jìn)行手性拆分，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖6 喬紅運(yùn)等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 6 Synthetic route of Pimobendan developed by Qiao Hongyun et al

圖7 郝智慧等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 7 Synthetic route of Pimobendan developed by Hao Zhihui et al

在以乙酰苯胺為起始原料的工藝路線中，郝智慧等[10]在前面的專(zhuān)利文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)行了整合，所開(kāi)發(fā)的合成工藝路線為：在二硫化碳中，在路易斯酸催化作用下，乙酰苯胺和2甲基3甲氧羰基丙酰氯(27)反應(yīng)生成3對(duì)乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?28)；再與硝酸在混酸中進(jìn)行硝化反應(yīng)得到3(4乙酰氨基3硝基苯甲?；?丁酸甲酯(29)；后者與堿回流進(jìn)行水解反應(yīng)得到3(4氨基3硝基苯甲?；?丁酸(30)；然后與水合肼回流進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到16；16在無(wú)水甲醇中與鋅粉還原硝基為氨基得到21；最后與對(duì)甲氧基苯甲醛進(jìn)行二次環(huán)合反應(yīng)得到匹莫苯丹，其總收率為43.8%。該工藝路線優(yōu)勢(shì)在于步驟較短，工藝安全性高，去掉了劇毒危險(xiǎn)的化學(xué)試劑，對(duì)環(huán)境污染小。

2.3 以對(duì)氯苯甲醛和巴豆腈為起始原料 1993年R Jonas等[11]開(kāi)發(fā)的合成工藝路線為：以對(duì)氯苯甲醛和巴豆腈為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)得到4-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代丁腈(31)；進(jìn)而與鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)得到4-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(32)；32與硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)得到6；在乙酸中與水合肼發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到4,5二氫5甲基6(3硝基4氯苯基)3(2H)噠嗪酮(33)；與BnNH2發(fā)生芐胺化反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(3-硝基-4-(苯甲胺基)苯基)-3(2H)-噠嗪酮(34)；在鈀碳催化下與氫氣發(fā)生氫化還原反應(yīng)得到16；最后經(jīng)過(guò)與對(duì)甲氧基苯甲醛的環(huán)合反應(yīng)合成制備得匹莫苯丹。總收率為0.7%。雖然該路線步驟較短，但收率過(guò)低，而且同樣使用了劇毒的氰化鈉，起始原料巴豆腈價(jià)格昂貴不易獲得，因此，該合成路線也不適合于工業(yè)化生產(chǎn)匹莫苯丹。

圖8 R Jonas等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 8 Synthetic route of Pimobendan developed by R Jonas et al

2.4 以3-(4-乙酰胺基苯甲?；? -丁腈為起始原料 宮平等[12]在樸同陽(yáng)等開(kāi)發(fā)的路線的基礎(chǔ)上，改用3-(4-乙酰胺基苯甲?；?-丁腈(34)為起始原料，與鹽酸發(fā)生水解反應(yīng)得到3-(4-氨基苯甲?；?-丁酸(35)；通過(guò)與水合肼發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到24；與對(duì)甲氧基苯甲酰氯發(fā)生?；磻?yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4-對(duì)甲氧基苯甲酰胺基苯基)-3(2H)噠嗪酮(36)；與濃硫酸濃硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)得到10；在Ni的催化作用下，與NaBH4發(fā)生還原反應(yīng)得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4-(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)-3-氨基苯基)-3(2H)噠嗪酮(37)；與冰醋酸回流進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)合成匹莫苯丹。該工藝在硝化反應(yīng)中進(jìn)行了優(yōu)化，使用混酸代替發(fā)煙硝酸，簡(jiǎn)化了操作。其反應(yīng)路線的總收率達(dá)到28%，其優(yōu)勢(shì)在于步驟較短，缺點(diǎn)在于3-(4-乙酰胺基苯甲?；?-丁腈過(guò)于昂貴。

圖9 宮平等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 9 Synthetic route of Pimobendan developed by Gong Ping et al

2.5 以鄰苯二乙酸二銨為起始原料 李勝斌等[13]開(kāi)發(fā)的合成工藝路線不涉及硝化反應(yīng)，具體為：以鄰苯二乙酸二銨為起始原料，與2-氯丙酰氯在路易斯酸的作用下發(fā)生付克?；磻?yīng)，得到(S)-N,N'-(4-(2-氯丙基)-1,2-亞苯基)二乙酰胺(38)；與丙二酸取代酯在堿的作用下進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到1-芐基-3-甲基 (S)-2-((S)-1-(3,4-二乙酰氨基苯基)-1-氧丙烷-2-基)丙二酸(39)；在鈀碳催化作用下與氫氣進(jìn)行催化氫化反應(yīng)得到4-(3,4-二乙酰氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(40)；與水合肼反應(yīng)環(huán)合得到16；16與對(duì)茴香醛發(fā)生二次環(huán)合反應(yīng)合成制得匹莫苯丹?？偸章蕿?.0%。該路線其優(yōu)勢(shì)在于步驟短，不涉及硝化反應(yīng)。但存在兩點(diǎn)不足：1.起始原料鄰苯二乙酸二胺不易購(gòu)買(mǎi)；2.中間使用柱層析進(jìn)行純化，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖10 李勝斌等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 10 Synthetic route of Pimobendan developed by Li Shengbin et al

2.6 以5-(2-溴代丙?；?-1,3-2H-苯丙[d]咪唑-2-酮(40)為起始原料 綜合已公開(kāi)報(bào)道的合成匹莫苯丹的方法，如US4361563專(zhuān)利、樸日陽(yáng)等報(bào)道的合成路線、王思思等報(bào)道的合成路線以及許佑君等報(bào)道的合成路線后，鄒平等[14]發(fā)現(xiàn)分別使用了工業(yè)上大量使用受到局限的Br2，KCN，NaH/Br2等，且都涉及到硝化反應(yīng)的實(shí)施，因此開(kāi)發(fā)出合成工藝路線避開(kāi)了這些局限試劑以及硝化反應(yīng)，具體為：以 40為起始原料，與丙二酸二乙酯進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成2-(1-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(41)；然后在POCl3作用下通過(guò)氯代反應(yīng)生成2-(1-(2-氯代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(42)；后者在Pd催化劑條件下和對(duì)甲氧基苯基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(43)的制備；產(chǎn)物在無(wú)機(jī)堿的作用下發(fā)生酯水解反應(yīng)，得到2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1H苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(44)；在加熱條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到4-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(45)；最后和水合肼發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到匹莫苯丹化合物?？偸章蕿?5%。與2000年前開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線相比，與該工藝優(yōu)勢(shì)在于：路線短，不涉及劇毒危險(xiǎn)試劑，不涉及硝化試劑，且收率高于同樣不涉及硝化反應(yīng)的李勝斌等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線。其缺點(diǎn)為起始原料5-(2-溴代丙酰基)-1,3-2H-苯丙[d]咪唑-2-酮過(guò)于昂貴。

圖11 鄒平等開(kāi)發(fā)的匹莫苯丹合成工藝路線Fig 11 Synthetic route of Pimobendan developed by Zou Ping et al

2.7 以匹莫苯丹副產(chǎn)物為起始原料 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，以乙酰苯胺、對(duì)氯苯甲醛和鄰苯二乙酸二胺分別為起始原料合成匹莫苯丹，最后一步都經(jīng)過(guò)相同的縮合反應(yīng)合成匹莫苯丹，反應(yīng)式如下：

圖12 匹莫苯丹合成反應(yīng)式Fig 12 synthesis equation of pimobendan

因此，確定21在此類(lèi)工藝中為關(guān)鍵中間體。而事實(shí)上，在這最后一步反應(yīng)中21和對(duì)甲氧基苯甲醛縮合不僅產(chǎn)生匹莫苯丹產(chǎn)品，而且不可避免地生成一種副產(chǎn)物，其反應(yīng)式如下：

因此，提出解決將產(chǎn)生的副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為匹莫苯丹[15]。其技術(shù)路線為將合成匹莫苯丹得到的副產(chǎn)物(化學(xué)名稱為(5RS)-6-[1- (4-甲氧基芐基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮,46)溶于混合溶劑中，20～25℃下與硝酸鈰銨(CAN)反應(yīng)2～3 h，得到匹莫苯丹粗品；將得到的匹莫苯丹粗品于有機(jī)溶劑中加熱回流，冷卻，過(guò)濾，干燥得到匹莫苯丹。該工藝可以減少以乙酰苯胺、對(duì)氯苯甲醛和鄰苯二乙酸二胺為起始原料合成匹莫苯丹的工藝的成本，但如何得到純品的匹莫苯丹副產(chǎn)物是一個(gè)需要考慮的問(wèn)題，如果可以解決，應(yīng)該可以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖13 匹莫苯丹副產(chǎn)物合成反應(yīng)式Fig 13 Synthesis reaction formula of by-product of Pimobendan

圖14 匹莫苯丹副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化反應(yīng)式Fig 14 Pimobendan by-product conversion reaction formula

3 結(jié) 論

目前，匹莫苯丹原料及片劑已被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)為國(guó)家二類(lèi)新獸藥，且市場(chǎng)上已有多家研究機(jī)構(gòu)、公司等宣稱成功研發(fā)出匹莫苯丹的合成方法及工藝，但未見(jiàn)有工業(yè)化生產(chǎn)的報(bào)道。盡管匹莫苯丹的合成已發(fā)展出了許多的方法，但就應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)來(lái)說(shuō)仍有許多問(wèn)題需解決。例如，以乙酰苯胺、氯苯、對(duì)氯苯甲醛和3-(4-乙酰胺基苯甲?；?-丁腈為起始原料合成匹莫苯丹的工藝中，其中大多涉及劇毒危險(xiǎn)試劑和硝化反應(yīng)，而在工業(yè)生產(chǎn)中，硝化反應(yīng)是不被推薦的、較危險(xiǎn)的反應(yīng)；以5-(2-溴代丙?；?-1,3-2H-苯丙[d]咪唑-2-酮和鄰苯二乙酸二銨為起始原料合成匹莫苯丹的工藝中，存在起始原料昂貴等缺陷；而以匹莫苯丹副產(chǎn)物為起始原料合成匹莫苯丹的工藝，盡管能夠回收匹莫苯丹副產(chǎn)物以降低成本，但原料匹莫苯丹副產(chǎn)物的來(lái)源和純度同樣阻礙了其應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。對(duì)于匹莫苯丹的合成工藝而言，下一步的發(fā)展方向應(yīng)當(dāng)為：降低匹莫苯丹的原料成本，減少匹莫苯丹的合成步驟，少用或不用危險(xiǎn)的化學(xué)原料，盡可能不采用條件苛刻的反應(yīng)，合成工藝中采用的試劑(溶劑)可回收利用，在工藝化生產(chǎn)中盡量不脫釜。相信在不久的將來(lái)，匹莫苯丹合成方法研究會(huì)日益深入，合成步驟縮短，收率不斷提高，低成本、高效、高純度的匹莫苯丹在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)指日可待。