郝海燕，王雅妹，李正光，徐國(guó)賓，胡 松，毛擁軍△

(1. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部老年醫(yī)學(xué)教研室青島大學(xué)附屬醫(yī)院保健科,山東 青島 266005； 2. 青島市中醫(yī)醫(yī)院,山東 青島 266033； 3. 山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南 250355)

老年多器官功能不全綜合征(multiple organs dysfunctionsyndrome in the elderly, MODSE)是指老年人在器官老化和患有慢性疾病的基礎(chǔ)上，由某種誘因激發(fā)，在短時(shí)間內(nèi)2個(gè)或2個(gè)以上器官序貫或同時(shí)發(fā)生功能不全或衰竭的臨床綜合征[1]。目前對(duì)于MODSE的治療尚缺乏特異性治療手段，總的來(lái)講療效欠佳，與中醫(yī)藥聯(lián)合是當(dāng)前MODSE研究的一個(gè)重要方向[2]。中醫(yī)“扶正”在MODSE防治中占有相當(dāng)重要的地位[3]。也有研究表明，陽(yáng)虛是MODSE重要的病理特點(diǎn)，扶陽(yáng)可以截?cái)嗖?shì)、防止疾病快速進(jìn)展。研究表明，參附注射液對(duì)MODSE有著比較好的療效[5]。血瘀既是MODSE陽(yáng)虛、氣虛進(jìn)一步發(fā)展的必然產(chǎn)物，也是其進(jìn)一步惡化的重要因素之一。益氣活血合劑的組成系在四川省首屆十大名中醫(yī)、成都中醫(yī)藥大學(xué)陳紹宏教授組方基礎(chǔ)上稍做加減，其基礎(chǔ)方劑在治療多種疾病尤其急性腦血管方面有較好療效[6-7]。筆者在參附注射液聯(lián)合益氣活血合劑對(duì)MODSE陽(yáng)虛血瘀證患者進(jìn)行干預(yù)，在臨床上取得了較好療效，現(xiàn)總結(jié)匯報(bào)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月到2018年12月青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)老年病科、急診科住院符合西醫(yī)MODSE診斷且中醫(yī)辨證為陽(yáng)虛血瘀證的190例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各95例。其中治療組男66例，女29例；年齡65～92歲，平均年齡(75.5±9.5)歲，APACHEⅢ評(píng)分(55.21±19.21)分，證型評(píng)分(24.38±4.93)分；對(duì)照組男63例，女28例，年齡65～90歲，平均年齡(73.5±8.3)歲，APACHEⅢ評(píng)分(58.42±17.24)分，證型評(píng)分(23.13±4.82)分。研究期間，因拒絕進(jìn)一步治療、治療期間轉(zhuǎn)化為“不可逆器官功能衰竭”、轉(zhuǎn)院等原因，治療組脫落3例，完成 92 例，對(duì)照組脫落7例，完成88例。治療組和對(duì)照組的性別、年齡及APACHEⅢ評(píng)分及陽(yáng)虛血瘀證型評(píng)分等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，具有可比性。該研究經(jīng)青島市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批號(hào)2014HC07LQ034)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照老年多器官功能不全綜合征(MODSE)診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行草案，2003)制定[1]。心輸出量減少(1.5 min×m2)，肺毛細(xì)血管嵌頓壓增高(≥20 mmHg),有明確的心衰癥狀和體征，血壓需要藥物維持；肺動(dòng)脈血二氧化碳分壓≥60 mmHg，動(dòng)脈血氧分壓≤60 mmHg，動(dòng)脈pH值<7.3，或使用機(jī)械通氣；腎肌酐>265.2 μmol/L,尿量<20 ml/h或需透析治療；外周循環(huán)平均動(dòng)脈壓<50 mmHg,尿量<20 ml/h,肢體冷或有意識(shí)障礙；肝臟總膽紅素≥103 μmol/L,或谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥80 U/L；胃腸腹部高度脹氣，腸鳴音近乎消失，應(yīng)激性潰瘍出血；有急性壞死或水腫型胰腺炎等一系列臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，淀粉酶升高2倍以上，或脂肪酶明顯升高；中樞神經(jīng)有明顯反應(yīng)遲鈍，有定向障礙或嚴(yán)重的彌漫性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，對(duì)語(yǔ)言呼叫無(wú)反應(yīng)；血小板≤50×10 /L并進(jìn)行性下降，纖維蛋白原<2 g/L;年齡≥65歲。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)陽(yáng)虛血瘀證型辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《老年多器官功能不全綜合征中醫(yī)病證探討》[8]擬定。主癥：畏寒肢冷，喘息心悸，躁煩，面色白光白或黧黑或晦暗，神疲喜蜷臥，體乏無(wú)力，小便或清長(zhǎng)或不利，口唇紫暗，皮下瘀斑；次癥：肌膚甲錯(cuò)，面頸胸臂有絲紋狀暗血痣，手掌赤痕，肢體麻木，少氣懶言，自汗虛煩，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)或舌下脈絡(luò)瘀紫，或舌質(zhì)兼有淡胖，苔或薄白或滑膩或水滑，脈沉細(xì)或浮大無(wú)力。主癥 2 項(xiàng) + 次癥 2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合MODSE診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)陽(yáng)虛血瘀證型標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥65歲；所有入選者均簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)生不可逆器官功能衰竭者，根據(jù)Montgomery診斷標(biāo)準(zhǔn)。循環(huán)功能衰竭(感染性休克)：抗生素?zé)o效且無(wú)法手術(shù)治療的嚴(yán)重感染及其導(dǎo)致頑固性休克；心功能衰竭：心源性休克、室顫或心臟驟停；呼吸功能衰竭：在機(jī)械通氣條件下(FiO1.0)，PaO2<5.3～6.7kPa；中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰竭：無(wú)腦血流或符合腦死亡；血液系統(tǒng)衰竭：DIC不能糾正引起廣泛出血或無(wú)法手術(shù)糾正的在血管出血；肝功能衰竭：不能糾正的肝性腦病或肝腎綜合癥；腎功能衰竭：腎衰所致嚴(yán)重酸中毒或高鉀血癥或高鈣血癥引起心臟驟停；中醫(yī)辨證屬熱毒內(nèi)旺、陰虛火熾者。

1.5 治療方法

2組患者入院后均按西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥支持處理，如抗感染、擴(kuò)容、維持酸堿及電解質(zhì)平衡、機(jī)械通氣、糾正缺氧等措施，并積極治療原發(fā)病及清除誘發(fā)因素。治療組在以上基礎(chǔ)上，給予參附針(三九藥業(yè))60 ml，ivdrip，qd+益氣活血合劑口服或鼻飼，藥物組成：黨參30～45 g，川芎15～30 g，三七粉6～12 g(沖服)，丹參15～30 g，制大黃6～9 g(后下)。飲片由青島市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供，煎藥室統(tǒng)一煎煮 2 次，混合藥液濃縮至 150 mL，真空包裝，分早晚 2 次服藥(三七粉沖服)。以14 d為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后進(jìn)行觀察比較。

1.6 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床觀察 臨床療效及死亡率比較，以MODSE診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各項(xiàng)指標(biāo)為基礎(chǔ)制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀基本消失，失常的器官功能基本恢復(fù)正常；有效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，功能不全器官個(gè)數(shù)減少或由衰竭期轉(zhuǎn)為衰竭前期；無(wú)效：癥狀無(wú)改善且各器官功能指標(biāo)無(wú)變化或惡化，患者死亡默認(rèn)為無(wú)效，并比較2組治療后死亡率。APACHEⅢ評(píng)分比較，對(duì)急性生理功能和慢性健康疾病狀況的各項(xiàng)參數(shù)于治療前治療后進(jìn)行評(píng)分比較；陽(yáng)虛血瘀證評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，癥狀分無(wú)、輕、中、重 4 級(jí),主要癥狀分別記 0、2、4、6 分，次要癥狀記0、1、2、3分，于治療前后各評(píng)價(jià)1次。

1.6.2 炎性指標(biāo)觀察 腫瘤壞死因子(TNF-a)觀察:留取患者治療前后空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)檢測(cè)血漿TNF-a水平進(jìn)行前后比較。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)觀察，留取患者治療前及治療后空腹靜脈血，應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平進(jìn)行比較。

1.6.3 安全性評(píng)價(jià) 觀察2組患者用藥期間出現(xiàn)藥物過(guò)敏、藥物引起的嘔吐等不良反應(yīng)等情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床觀察結(jié)果

2.1.1 臨床療效及死亡率比較 表1示，治療組顯效率、總有效率分別為71.74%、86.95%，對(duì)照組顯效率、總有效率分別為36.47%、75%，2組顯效率及總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)；2組病人治療后死亡情況比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)治療組死亡率明顯低于對(duì)照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組療效、死亡情況比較[例(%)]

2.1.2 APACHEⅢ評(píng)分及陽(yáng)虛血瘀證型評(píng)分比較 表2示，2組治療前后APACHEⅢ評(píng)分及陽(yáng)虛血瘀證型評(píng)分比較，2組患者治療前APACHA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者APACHEⅢ積分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，且治療后治療組積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；陽(yáng)虛血瘀證型治療前后評(píng)分比較，治療前2組患者積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后積分較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且治療后治療組積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 炎癥因子

2.2.1 2組患者治療前后血清 hs-CRP、TNF-a水平比較 表3示，2組患者治療前血清 hsCRP、TNF-a水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后血清hs-CRP及治療組TNF-a水平均明顯降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組TNF-a水平較治療前下降不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 安全性觀察2組患者治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖對(duì)其進(jìn)行了較為深入的研究，但就其發(fā)病機(jī)制而言，尚沒(méi)有完全與多器官功能不全綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)區(qū)分開(kāi)來(lái)，全身炎癥反應(yīng)是目前較為公認(rèn)的MODSE發(fā)病機(jī)制[9]，但在這一發(fā)病機(jī)制理論指導(dǎo)下，尚無(wú)一種相關(guān)的介質(zhì)拮抗、抗體能夠真正地通過(guò)臨床試驗(yàn)，其主要治療仍是以對(duì)不全的器官功能對(duì)癥支持為主，且療效欠佳，聯(lián)合中醫(yī)藥治療是其重要的研究方向之一[3]。

既往研究表明，MODSE發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在基礎(chǔ)是陽(yáng)氣虧虛、臟腑衰弱，陽(yáng)虛臟腑失養(yǎng)、絡(luò)脈阻滯是其中心病機(jī)。為加強(qiáng)治療中對(duì)MODSE中心病機(jī)的針對(duì)性，在本研究中采用參附注射液聯(lián)合益氣活血合劑治療MODSE陽(yáng)虛血瘀證患者，研究結(jié)果表明，治療組的顯效率及總有效率均明顯高于對(duì)照組。從APACHEⅢ來(lái)看，2組治療前后量表積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，也提示治療組與對(duì)照組均能對(duì)多器官功能不全具有改善作用。2組治療后APACHE評(píng)分表明(P<0.05)，比較治療組對(duì)患者病情改善具有更為明顯的優(yōu)勢(shì)，證型評(píng)分比較也說(shuō)明治療組可以更好地從整體改善患者癥情。MODSE患者死亡率高，通過(guò)死亡率比較也表明，治療組能更有效地降低患者的死亡率，中藥參與治療MODSE的優(yōu)勢(shì)明顯。許多研究表明，TNF-a在多種臟器功能不全中有明顯升高[10-11]，且TNF-a也是MODSE發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素之一[12]。C-反應(yīng)蛋白 (c-reactive protein, CRP)是一種在急性炎癥時(shí)出現(xiàn)的典型急性時(shí)相蛋白，研究表明其與全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系[8]。本研究中治療組可以明顯降低患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-a水平，說(shuō)明中藥可能從細(xì)胞因子方面治療及改善MODSE患者預(yù)后，對(duì)于MODSE發(fā)生發(fā)展機(jī)制探討具有一定的提示意義。

參附湯出自《圣濟(jì)總錄》卷五十九，具有回陽(yáng)、益氣、救脫之功，而采用現(xiàn)代制藥技術(shù)研制而成的參附注射液具有與湯劑相仿的效果，已成為中醫(yī)藥臨床治療急危重癥的重要針劑之一。大量的文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，參附注射液可以應(yīng)用于多種急危重癥，對(duì)多種臟器具有良好的保護(hù)作用。如對(duì)陽(yáng)虛型心力衰竭有較好的療效[13],可以提高肺部炎癥患者的血清免疫球蛋白水平[14],對(duì)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用[15]。有報(bào)道表明，其對(duì)缺血再灌注損傷大鼠的肝臟也有一定的保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)腎上腺、甲狀腺功能不全等內(nèi)分泌器官的治療作用[16]在危重癥治療上具有重要意義。益氣活血合劑方含黨參、川芎、三七粉、丹參、大黃等，方中黨參甘、平，具有健脾益肺、補(bǔ)血生津之效；川芎辛溫活血行氣、祛風(fēng)止痛；三七甘微苦而溫，具有化瘀止血、活血定痛作用；丹參活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神；大黃苦寒攻積瀉下、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)。綜觀此方組合，其寒熱并用，陰陽(yáng)平調(diào)，攻補(bǔ)中兼攻，共同發(fā)揮益氣、活血、祛瘀、固脫之效。從藥理研究方面發(fā)現(xiàn)，方中中藥有效成分人參皂苷、三七總皂苷等既干擾血栓形成，也具有抗炎、抗氧化、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、保護(hù)肝腎功能等功效[17]。研究表明，川芎嗪丹參酮均可改善微循環(huán)，調(diào)整血小板，減少缺血性再灌注損傷等[18-19]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，大黃具有有瀉下、活血、止血、利膽退黃等藥理作用，在治療急性胰腺炎、膽囊炎、腸梗阻、腸道菌群移位引起的感染等多種急危重癥方面均有一定的治療作用[20]。參附注射液與益氣活血合劑合用，既可以發(fā)揮參附注射針劑作用迅捷之功，又可充分發(fā)揮益氣活血合劑作用較為全面之效。

綜上所述，針對(duì)MODSE陽(yáng)虛血瘀患者，在西醫(yī)對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，加用參附注射液及合用益氣活血合劑可以多方面、多環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用，提高對(duì)MODSE的療效，值得進(jìn)一步在臨床推廣與研究。