急、慢性藥物性肝損傷臨床特征的對比分析

紀(jì)童童，陸海英，譚 寧，于巖巖，徐小元

北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科，北京 100034

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)已成為最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡。DILI的發(fā)生率逐年升高，迄今為止，藥物引起的肝損傷的診斷仍缺乏簡便、客觀、特異性的指標(biāo)。大多數(shù)急性DILI患者在停用損肝藥并經(jīng)適合的治療后，肝損傷多能恢復(fù)正常，但慢性DILI的治療仍缺乏特效治療手段，患者可以發(fā)展到肝纖維化、肝硬化等終末期肝病，預(yù)后差。因此，了解慢性DILI的病因及臨床特點十分重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象 將2015年1月-2018年12月在本院感染科住院的183例DILI患者納入研究，分為急性組(n=138)和慢性組(n=45)。DILl的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會2015年發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[1]。所有患者除外急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及遺傳代謝性肝病等，病例篩選參考RUCAM量表：>8 分，極可能；6～8 分，很可能；3～5 分，可能；1～ 2分，不太可能；0分，可排除；本研究把RUCAM≥3分或肝組織病理檢查確診患者定義為DILI。肝損傷類型及嚴(yán)重程度分級的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考《藥物性肝損傷診治指南》[1]。對自身抗體陽性的患者進行AIH積分評分(國際AIH協(xié)作組，2008年)，評分≥6分則臨床診斷為AIH樣DILI。

預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)：(1)好轉(zhuǎn)，即臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能指標(biāo)較前下降，并低于2×ULN；(2)無效，即癥狀體征沒有改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重，以及自動出院視為無效；(3)死亡，即住院期間死亡。

1.2 研究方法 收集患者基本情況、基礎(chǔ)疾病、可疑藥物用藥史、過敏史、飲酒史、癥狀體征、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、肝組織病理檢查、治療、轉(zhuǎn)歸等資料。所有診斷為DILI的患者均進行RUCAM、肝損傷類型及嚴(yán)重程度分級評分。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2016[1143])。

2 結(jié)果

2.1 DILI病因分類 導(dǎo)致2組患者肝損傷的藥物種類相似(除腫瘤化療藥以外)，慢性組為：中草藥(33例，73.3%)，抗菌素(5例，11.1%)，激素、降脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抑酸藥(各3例，6.7%)，免疫抑制劑、保健品、抗過敏藥(各2例，4.4%)，降糖藥(1例，2.2%)；急性組為：中草藥(105例，76.1%)，抗菌素、解熱鎮(zhèn)痛藥(各15例，10.9%)，降脂藥(8例，5.8%)，腫瘤化療藥(6例，4.3%)，保健品(4例，2.9%)，激素、抗結(jié)核藥、降尿酸藥、抗過敏藥、化學(xué)物質(zhì)(各2例，1.5%)，免疫抑制劑、抗癲癇藥、精神類藥物、心血管藥物(各1例，0.7%)。

2.2 2組患者性別、年齡、肝損傷類型、DILI嚴(yán)重程度分級和RUCAM評分的比較 2組患者性別、肝損傷類型及DILI嚴(yán)重程度分級情況比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

慢性組RUCAM評分≤6的病例數(shù)占77.8%(35例)，而急性組RUCAM評分≥6的病例數(shù)占79.7%(110例)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=21.471，P=0.002)。2組患者的 RUCAM評分情況見表2。

2.3 臨床表現(xiàn) 慢性組45例患者中臨床表現(xiàn)為慢性肝炎23例(51%)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)樣DILI 7例(16%)、代償性肝硬化4例(9%)、失代償性肝硬化4例(9%)、慢性肝內(nèi)膽汁淤積4例(9%)、肝纖維化1例(2%)、膽管消失綜合征1例(2%)、肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病 1例(2%)。急性組138例患者中臨床表現(xiàn)為急性肝炎122例(88.4%)，AIH樣DILI 16例(11.6%)。

表1 2組患者年齡、性別、肝損傷類型、DILI嚴(yán)重程度分級和RUCAM評分的比較

2.4 病理學(xué)檢查 急、慢性DILI患者中分別有29例(21%)和27例(60%)完成了肝組織病理檢查，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=37.351，P<0.001)。其中病理檢查診斷為DILI的分別有21例(72.4%)和15例(55.6%)，病因不清的分別有2例和6例(6.9% vs 22.2%)(表3)。

DILI伴自身免疫現(xiàn)、DILI+AIH、DILI誘發(fā)AIH的8例患者ANA抗體均陽性(3例抗體滴度≥ 1∶1000，4例≥1∶320，1例≥1∶100)，其中的5例患者同時出現(xiàn)IgG升高，2例SMA抗體陽性，1例AMA陽性；4例慢性DILI患者中2例使用糖皮質(zhì)激素治療，2例使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療；4例急性DILI患者均未使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，其中病理診斷為“DILI+AIH”的患者的自身免疫性肝炎評分5分，出院時肝功能恢復(fù)正常，出院診斷為“急性DILI”。

2.5 基線臨床化驗檢查 2組間的PLT、ALT、AST、DBil、Cr水平以及ANA陽性例數(shù)和SMA陽性例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

2.6 AIH樣DILI患者的診療情況 急性組中有16例(11.6%)AIH評分≥6分(7分2例，6分14例)，導(dǎo)致其肝損傷的病因為中草藥13例、免疫抑制劑1例、降脂藥2例、解熱鎮(zhèn)痛藥2例；16例患者中10例完成肝穿病理檢查(DILI 8例，DILI伴自身免疫現(xiàn)象2例)。

慢性組中有7例(15.6%)AIH評分≥6分(7分2例，6分5例)，導(dǎo)致其肝損傷的病因為中草藥4例、抗生素2例、抑酸藥1例、保健品1例；7例患者中5例完成肝穿病理檢查(DILI 3例，DILI伴自身免疫現(xiàn)象1例，DILI誘發(fā)AIH 1例)。

2組患者的自身抗體、治療、住院天數(shù)及預(yù)后情況見表5。急性組患者的住院天數(shù)明顯短于慢性組(U=2216,P=0.008)，但潛伏期時間無明顯差異(U=2654,P=0.156)。

2.7 免疫抑制劑治療及臨床轉(zhuǎn)歸情況 183例患者無死亡病例。與急性組比較，慢性組潛伏期更長、合并肝硬化及治療無效病例的百分比更高(P值均<0.05)；2組患者強的松龍治療和強的松龍+硫唑嘌呤治療情況比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表6)。

2組患者的基礎(chǔ)疾病情況基本相似，但慢性組患者無惡性腫瘤病史，而急性組中10例(8.3%)患者有卵巢癌/子宮內(nèi)膜癌/乳腺癌等惡性腫瘤，導(dǎo)致這10例患者肝損傷的病因中草藥3例、腫瘤化療藥5例、中草藥+腫瘤化療藥1例、非甾體類抗炎藥+降脂藥1例。10例患者中3例ANA陽性(分別應(yīng)用中藥、澤菲、脂質(zhì)體阿霉素+草酸鉑)、1例IgG升高、1例(ANA為1∶100)使用潑尼松龍30 mg/d治療，出院時肝功能正常。

急性組共有12例患者使用強的松龍治療，始起劑量為30～40 mg/d，其中1例患者同時服用硫唑嘌呤50 mg/d，該患者出院時肝功能正常；慢性組共有19例患者使用強的松龍治療，劑量為10～60 mg/d(有2例患者入院時正服用強的松龍10 mg/d)，其中11例患者同時服用硫唑嘌呤50 mg/d。強的松龍每2周減5 mg，減至20 mg/d后，每4周減2.5～5 mg；硫唑嘌呤劑量不變。急、慢性組中使用強的松龍治療患者的平均住院時間分別為15(9～34)d和20(3～45)d(U=2765,P=0.540)，治療好轉(zhuǎn)率分別為66.7%(8/12)和68.4%(13/19例)(χ2=3.656，P=0.056)，無效率分別為33.3%(4/12)和31.6%(6/19)(χ2=3.656，P=0.056)。

表2 2組患者RUCAM評分情況比較[例(%)]

表3 2組患者病理學(xué)檢查結(jié)果的比較[例(%)]

表4 臨床化驗檢查結(jié)果

表5 AIH樣DILI患者的檢查、治療及預(yù)后情況

表6 免疫抑制劑治療及臨床轉(zhuǎn)歸情況

2.8 DILI慢性化相關(guān)因素分析 logistic回歸分析結(jié)果顯示，ALT(OR=0.997，95%CI: 0.985～0.999,P=0.003)、PLT(OR=0.997，95%CI: 0.986～0.998,P=0.013)可能是DILI慢性化的獨立預(yù)測指標(biāo)。

3 討論

DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。藥物性肝損傷多數(shù)呈急性過程，在停藥后肝功能可很快恢復(fù)，預(yù)后良好；但部分患者血清ALT、AST、ALP及TBil水平持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)，我國2015版《藥物性肝損傷診治指南》將慢性化的時間界限定為DILI發(fā)生6個月后。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等。因此，預(yù)防和治療慢性DILI是改善DILI整體預(yù)后的關(guān)鍵。DILI目前缺乏特異性的診斷指標(biāo)，需要排除其他肝病，慢性DILI因病程長、診治過程復(fù)雜更增加了臨床診斷難度。因此，了解慢性DILI的臨床特征及相關(guān)危險因素十分必要。

本研究183例DILI患者中，慢性DILI占24.6%，稍高于既往文獻[2-3]報道(16.2%～18%)；而且慢性DILI中女性患者的比例高于急性DILI組(P=0.029)，提示女性的DILI有可能比男性更易慢性化。肝損傷病因方面，中草藥所致的DILI患者在急、慢性組中的比例高達76.1%和73.3%，明顯高于既往的文獻[2-3]報道；其次是抗菌素，分別占10.9%和11.1%。導(dǎo)致兩組患者肝損傷的藥物種類所占的百分比基本相似，提示損肝藥的種類可能與DILI的慢性化關(guān)系不大。但急性DILI組中10例(8.3%)患者有惡性腫瘤病史，并且其中的6例肝損傷因腫瘤化療藥所致，而慢性DILI組無此類情況。

DILI的肝損傷類型以肝細胞損傷型最為多見，本研究結(jié)果與文獻[2，4-5]報道一致，急、慢性DILI的肝損傷類型也主要為肝細胞損傷型(分別為84.7%和71.1%)，但慢性DILI膽汁淤積型的比例高于急性DILI(分別為15.6%和4.3%)。45例慢性DILI的臨床表現(xiàn)以慢性肝炎(23例，51%)最為多見。DILI嚴(yán)重程度分級方面，慢性組以1級和2級為主(共占82.2%)，而急性組3級(26.1%)和4級(11.6%)患者的比例均高于慢性組；急性組ALT、AST及DBil均值明顯高于慢性組，這種情況可能與慢性DILI患者院外接受過保肝降酶藥治療有關(guān)。慢性組RUCAM評分≤6的病例數(shù)占77.8%，其中有2例慢性DILI患者的RUCAM評分僅為2分，但肝組織病理診斷為慢性DILI；而急性組RUCAM評分≥6的病例數(shù)占79.7%。21%急性DILI和60%慢性DILI患者完成了肝組織病理檢查，病理診斷為DILI的百分比為72.4%和55.6%，病因不清的為6.9%和22.2%。由此可見，臨床上，RUCAM評分及病理檢查仍不能解決部分慢性DILI的診斷問題；急性DILI的肝生化學(xué)指標(biāo)異常更為嚴(yán)重；膽汁淤積型及血管損傷型的DILI可能更易慢性化。

目前藥物導(dǎo)致肝損傷的機制尚未完全明確，主要與藥物代謝異常、免疫損傷、線粒體損傷以及遺傳因素等有關(guān)，其中免疫損傷在DILI的發(fā)生及進展中起著重要的作用，藥物通過激活免疫系統(tǒng)并參與免疫調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致肝細胞的炎癥、壞死。肝毒性藥物的代謝中間體修飾肝細胞蛋白質(zhì)或形成蛋白藥物加合物，形成具有抗原性的靶位，誘導(dǎo)抗肝細胞抗體的產(chǎn)生并發(fā)生免疫反應(yīng)，如針對核蛋白和平滑肌(肌動蛋白)的免疫反應(yīng)分別產(chǎn)生 ANA及SMA[6]。DILI 可以檢測到多種自身抗體，其中以ANA、SMA、AMA較為常見[7-9]。姜紅麗等[9]報道，DILI自身抗體的檢出率為 60.6%，ANA、SMA、AMA抗體的檢出率分別為56.1% 12.9% 3.0%。梁珊等[2]報道65.5%慢性DILI可檢出ANA，且35.7%的滴度≥1∶320，但大多數(shù)為DILI合并自身免疫現(xiàn)象。本研究結(jié)果與文獻報道相似，且慢性DILI患者的 ANA、SMA陽性率(64.4%、15.6%)明顯高于急性DLIL(43.5%、4.3%)，2組患者AMA的陽性率相似(4.4%和4.3%)；慢性DILI出現(xiàn)免疫球蛋白升高的百分比也有高于急性DILI的趨勢。由此，可以推測慢性DILI的發(fā)病與自身免疫反應(yīng)有一定的關(guān)系。

藥物本身可誘發(fā)自身免疫性肝病，而且DILI也有發(fā)展為自身免疫性肝病的可能[10-11]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)[12-13]，9%～17%的AIH為藥物誘導(dǎo)。DILI的自身抗體種類一般較為單一，大多數(shù)抗體滴度較低并隨病情好轉(zhuǎn)而降低甚至消失，更多的是屬于AIH樣DILI，達不到AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且預(yù)后一般良好，不需要長期免疫抑制治療，停用免疫抑制治療后較少復(fù)發(fā)；而經(jīng)典AIH的自身抗體可呈多樣化、高滴度，可伴有其他自身免疫性疾病，停免疫抑制治療后復(fù)發(fā)率達65%。本研究中，急、慢DILI組分別有16例(11.6%)和7例(15.6%)為AIH樣DILI，所有患者的血清IgG均升高，ANA陽性率分別為100%和87.6%，SMA陽性率為18.8%和28.6%，但肝穿病理檢查診斷DILI伴自免現(xiàn)象的分別只有2例和1例；中草藥是導(dǎo)致其肝損傷的主要病因；急性、慢性DILI組分別有1例和6例患者使用糖皮質(zhì)激素治療；慢性DILI組患者的治療好轉(zhuǎn)率大于急性組，但不能除外急性DILI組患者因住院天數(shù)較短而影響療效的判定。

有學(xué)者[14-15]報道年齡、DILI分型、嚴(yán)重程度、ALT、ALP、Alb、INR等指標(biāo)與患者預(yù)后密切相關(guān)，INR以及ALT可作為評估DILI患者預(yù)后結(jié)局的獨立指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，慢性DILI組患者使用強的松龍(42.2% vs 8.9%)和強的松龍聯(lián)合免疫抑制治療(22.4% vs 0.7%)、合并肝硬化(22.2% vs 0)和治療無效病例(26.7% vs 13%)的百分比明顯高于急性DILI組，潛伏期更長(40 d vs 30 d)，說明慢性DILI的治療效果要比急性DILI差；logistic回歸分析檢驗結(jié)果顯示，ALT、PLT可能是DILI慢性化的獨立預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，與急性DILI相比，慢性DILI中女性患者比例更高；潛伏期長，肝生化學(xué)指標(biāo)異常相對要輕，但膽汁淤積型、合并肝硬化的比例及自身抗體的檢出率較高，更需要糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療，預(yù)后較差，ALT、PLT可能是DILI慢性化的獨立預(yù)測型指標(biāo)。慢性DILI診斷較困難，部分患者不能用RUCAM評分及肝組織病理檢查進行診斷，對于DILI 伴隨IgG升高、自身抗體陽性者，需與AIH、DILI伴自身免疫現(xiàn)象、藥物誘導(dǎo)的AIH等鑒別。