方東菲 張建永

中圖分類號 R285.5 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）09-1139-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.21

摘 要 目的：總結(jié)淫羊藿及其活性成分對心血管疾病的改善作用機制，為治療心血管疾病的新藥研發(fā)提供參考。方法：以“淫羊藿”“淫羊藿苷”“淫羊藿次苷Ⅱ”“淫羊藿素”“心血管”“改善作用”“機制”“Epimedium”“Icariin”“IcarisideⅡ”“Icaritin”“Cardiovascular”“Improvement effects”“Mechanism”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Google學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫/平臺中組合查詢2009年1月-2019年12月發(fā)表的相關(guān)文獻，歸納淫羊藿及其活性成分對心血管疾病的改善作用機制。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻178篇，其中有效文獻62篇。淫羊藿及其活性成分（包括淫羊藿總黃酮、淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿素等）對心血管疾病（心肌缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、心力衰竭和高血壓等）均具有良好改善作用，如通過抗炎、抗氧化、抑制心肌細胞凋亡等作用機制改善心肌缺血再灌注損傷;通過保護血管內(nèi)皮細胞及促血管平滑肌細胞凋亡等作用機制改善動脈粥樣硬化;通過抑制心室重構(gòu)、促進胚胎干細胞分化為心肌細胞等作用機制改善心力衰竭;通過調(diào)節(jié)主動脈內(nèi)皮舒縮因子分泌和改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等作用機制改善高血壓。目前，對心血管疾病的改善作用研究主要集中在淫羊藿總黃酮和淫羊藿苷上，而淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿素的研究相對較少，后續(xù)可對此進行深入研究，以期為心血管疾病治療藥物的開發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 淫羊藿;活性成分;心血管疾病;改善;作用機制

心血管疾病是一系列涉及心臟和血管（動脈、靜脈、微血管）等循環(huán)系統(tǒng)的疾病，一般與動脈粥樣硬化有關(guān)，按體征可主要分為心肌缺血再灌注損傷、心力衰竭和高血壓等[1]。近年來，中國心血管疾病發(fā)病率及病死率持續(xù)上升，其病死率已居各病因之首，成為威脅國民健康的重大公共衛(wèi)生問題[2]。淫羊藿為小檗科植物淫羊藿（Epimedium brevicomu Maxim.）、箭葉淫羊藿[Epimedium sagittatum （Sieb. et Zucc.） Maxim.]、柔毛淫羊藿（Epimedium pubescens Maxim.）或朝鮮淫羊藿（Epimedium koreanum Nakai）的干燥葉[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿具有心腦血管保護、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化等藥理活性，臨床多用于神經(jīng)系統(tǒng)障礙、風(fēng)濕和心腦血管疾病的治療[4-6]。其中，淫羊藿在心血管疾病方面應(yīng)用廣泛[7]，引起了學(xué)者們的關(guān)注。進一步研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿中淫羊藿總黃酮、淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿素等是其改善心血管功能的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[8]?；诖?，筆者以“淫羊藿”“淫羊藿苷”“淫羊藿次苷Ⅱ”“淫羊藿素”“心血管”“改善作用”“機制”“Epimedium”“Icariin”“IcarisideⅡ”“Icaritin”“Cardiovascular”“Improvement effects”“Mechanism”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Google學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫/平臺中組合查詢2009年1月-2019年12月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻178篇，其中有效文獻62篇。現(xiàn)就淫羊藿及其活性成分對心血管疾病的改善作用機制進行綜述，以期為治療心血管疾病的新藥研發(fā)提供參考。

1 改善心肌缺血再灌注損傷

心肌缺血是指由各種原因引起的心臟血液灌注減少，導(dǎo)致心臟供氧減少，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿可改善心肌缺血模型大鼠的心電圖變化，縮小心肌梗死面積，降低血清心肌酶活性，升高抗氧化酶活性[10]，同時還可改善血流動力學(xué)和血液流變學(xué)，從而發(fā)揮良好的抗心肌缺血作用，其機制可能涉及抗氧化和抑制心肌細胞凋亡[11-12]。心肌持續(xù)性缺血可導(dǎo)致組織損傷和細胞死亡，缺血一段時間后再供給血液，反而會出現(xiàn)心肌細胞損傷加重的表現(xiàn)，即心肌缺血再灌注損傷[9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿提取物和淫羊藿總黃酮均能顯著縮小心肌缺血再灌注模型大鼠的心梗面積，抑制磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等心肌酶的釋放，降低血清肌鈣蛋白Ⅰ水平，同時提高心肌組織中超氧化物歧化酶活性和總氧化能力并降低丙二醛含量，上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）與NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的蛋白表達，增強心肌抗氧化能力，從而抑制心肌細胞的氧化應(yīng)激損傷[13]。

淫羊藿苷也已被證明具有顯著的抗心肌缺血再灌注損傷的活性，可改善心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的心功能，縮小其心梗面積[14]，提高谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活性和一氧化碳（NO）水平[15]，降低血清心肌酶和缺血修飾白蛋白活性[16]，改善心肌舒縮能力，對抗氧化應(yīng)激[17]，從而發(fā)揮心肌保護作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（PI3K/Akt/eNOS）通路[16]以及下調(diào)心肌組織中p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平[18]來抑制細胞凋亡，從而發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用。同時，體外研究顯示，淫羊藿苷可通過上調(diào)熱休克蛋白20 mRNA和蛋白表達抑制心肌缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的H9c2細胞凋亡[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能降低心肌缺血再灌注損傷模型大鼠血清中炎癥因子白細胞介素1β（IL-1β）和IL-10含量以及心肌組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）蛋白的表達，從而改善心肌組織病理學(xué)變化[20-21]，表明淫羊藿苷可通過抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用。Zhang W等[22]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿素也可通過抗炎和抗氧化應(yīng)激作用減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷。

2 改善動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是眾多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，其病因及發(fā)病機制極為復(fù)雜，涉及多個方面，如血管內(nèi)皮功能障礙、脂代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及血管平滑肌異常增殖等[23]。

2.1 保護血管內(nèi)皮細胞

血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動因素[23]。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿提取物及淫羊藿總黃酮可通過抑制人高密度脂蛋白的氧化和糖基化修飾來降低動脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險[24]。淫羊藿總黃酮能明顯降低高脂血癥模型大鼠的血脂水平，提高大鼠血清中抗氧化酶活性及NO、脂聯(lián)素水平，上調(diào)脂聯(lián)素受體1、2的mRNA及蛋白表達，從而減輕動脈血管內(nèi)皮功能損傷[25]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮可通過降低血糖、抗氧化等途徑保護糖尿病模型小鼠的血管內(nèi)皮損傷，從而避免動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生[26]。

淫羊藿苷能明顯降低動脈粥樣硬化模型家兔的血清血脂、NF-κB、C反應(yīng)蛋白及細胞間黏附分子1水平，對動脈內(nèi)皮細胞損傷有顯著的保護作用[27]。此外，其還能改善家兔血液流變學(xué)參數(shù)，降低血小板活化，從而預(yù)防和治療動脈粥樣硬化過程中血栓的形成[28]。體外研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能提高缺氧、高糖和同型半胱氨酸（Hcy）損傷條件下人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）的抗氧化酶活力，維持NO水平，抑制p53蛋白表達和半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的活化，激活PI3K/Akt/eNOS信號通路，從而發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化和抗凋亡作用保護HUVEC細胞[29-31]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、轉(zhuǎn)錄激活因子4和真核起始因子2α的蛋白表達，拮抗過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激損傷，從而保護心血管內(nèi)皮細胞[32-33]。

內(nèi)皮祖細胞是一類能增殖并分化為血管內(nèi)皮細胞的前體細胞，可修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，促進新血管生成[34]。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能明顯增加人外周血和骨髓源性內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量并改善其增殖、黏附、遷移以及血管生成等功能，從而改善和修復(fù)血管內(nèi)皮細胞功能[35-36]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可降低骨髓源性內(nèi)皮祖細胞中的活性氧水平，減弱體外H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激對細胞的促凋亡和自噬作用，促進雷帕霉素靶蛋白/核糖體S6蛋白激酶/真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（mTOR/p70S6K/4EBP1）磷酸化以及抑制p38絲裂原活化蛋白激酶/激活轉(zhuǎn)錄因子2（p38 MAPK/ATF2）和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路，保護內(nèi)皮祖細胞[37]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷Ⅱ可通過增強NO/心肌環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路以及抑制NF-κB活化來抑制球囊損傷所致的大鼠頸總動脈內(nèi)膜增生，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[38]。

2.2 促血管平滑肌細胞凋亡

血管平滑肌細胞異常增殖在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中具有重要作用[23]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可顯著抑制Hcy和氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖，降低細胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白CyclinD1和CDK4表達，上調(diào)GRP78 mRNA表達，放大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）信號，激活Caspase-3，促進細胞凋亡[39-41]。此外，李葉麗等[42]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷Ⅱ可促進野百合堿所致大鼠肺動脈血管平滑肌細胞凋亡，其機制可能與下調(diào)B細胞淋巴瘤/白血病2蛋白（Bcl-2），上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）和活化Caspase-3蛋白表達有關(guān)。王俊逸[38]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷Ⅱ可通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、Smads表達和抑制Ras/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路抑制血管平滑肌細胞增殖。除此以外，血管鈣化是動脈粥樣硬化等心血管疾病的重要病理變化，血管平滑肌細胞可通過表達骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子以及相關(guān)骨基質(zhì)蛋白，發(fā)生成骨樣的表型轉(zhuǎn)化，從而參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展過程[43]。研究顯示，淫羊藿素能有效減小維生素D2誘導(dǎo)的血管鈣化模型小鼠的主動脈血管鈣化面積，降低鈣含量，上調(diào)主動脈中α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達并降低成骨標(biāo)志物Runx2的表達，從而預(yù)防血管鈣化，發(fā)揮心血管保護作用[44]。

3 改善心力衰竭

心力衰竭指由于心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，從而引起的心臟循環(huán)障礙癥候群，是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段[45]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮可改善異丙腎上腺素所致心力衰竭模型大鼠的血流動力學(xué)參數(shù)，逆轉(zhuǎn)心肌細胞肥厚等心肌病理學(xué)改變[46]。此外，蔡輝等[47]研究還發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮、淫羊藿苷可降低心力衰竭模型大鼠血漿中TNF-α和NO水平，升高cGMP濃度，從而改善心力衰竭模型大鼠的心功能。此外，淫羊藿苷還可通過抑制心肌中基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9 mRNA的表達，促進Bcl-2和Bax蛋白表達，抑制心力衰竭模型大鼠的心肌細胞凋亡[48]。

心室重構(gòu)是心力衰竭前的重要病理過程[45]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過降低MMP-9和升高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）的mRNA表達，改善自發(fā)性高血壓大鼠的心室重構(gòu)[49]。Shi Y等[50]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過減輕心肌細胞凋亡和抑制CD147/MMP-9通路，從而減輕冠狀動脈左前降支結(jié)扎術(shù)后大鼠的心肌重構(gòu)。淫羊藿次苷Ⅱ也被報道能夠減輕壓力負荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)模型小鼠的心肌收縮和舒張功能障礙，抑制心臟肥厚和纖維化;通過調(diào)控腺苷酸激活蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（AMPK/mTORC）通路抑制苯腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細胞肥大模型大鼠的心室重構(gòu)[51]。

胚胎干細胞是來源于植入前囊胚內(nèi)細胞團的多功能細胞。采用細胞移植，誘導(dǎo)胚胎干細胞定向分化為心肌細胞，可為衰竭心臟功能的恢復(fù)提供一種新的思路。研究報道，淫羊藿苷在10-7 mol/L濃度下能夠有效地增加心肌發(fā)育依賴性基因和心肌特異性肌小節(jié)蛋白的表達，從而使胚胎干細胞定向分化為心肌細胞的時相提前，并提高分化率，其機制可能與促進ROS的產(chǎn)生、活化鈣敏感受體、激活p38 MAPK和NF-κB信號通路有關(guān)[52]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎干細胞分化啟動過程中，淫羊藿苷還通過調(diào)節(jié)p53依賴性凋亡通路，改變胚胎干細胞周期并促進其凋亡，從而參與早期分化啟動的調(diào)節(jié)。例如淫羊藿苷可通過上調(diào)熱休克蛋白27（Hsp27）表達水平，促進Hsp27出核，從而進一步增加p53蛋白入核表達，促進胚胎干細胞的分化啟動[53]。

4 改善高血壓

高血壓是一種常見的慢性心血管疾病，也是誘導(dǎo)其他心腦血管疾病的重要危險因素，其高發(fā)于中老年群體，且逐漸呈現(xiàn)出低齡化趨勢。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，以淫羊藿為主的中藥復(fù)方可升高自發(fā)性高血壓大鼠血清中主動脈內(nèi)皮舒張因子NO含量 ，降低收縮因子內(nèi)皮素1（ET-1）含量，同時增加主動脈內(nèi)皮中eNOS mRNA和蛋白的表達，并降低ET-1的mRNA和蛋白的表達，提示其降壓機制可能與調(diào)節(jié)大鼠主動脈內(nèi)皮舒縮因子的分泌、改善主動脈內(nèi)皮舒縮功能有關(guān)[54]。另有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿與車前子配伍能明顯升高自發(fā)性高血壓大鼠血漿中血管緊張素（1-7）[Ang（1-7）]水平和主動脈中Ang（1-7）、NO和eNOS 水平以及主動脈中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）、Mas受體和神經(jīng)元一氧化氮合成酶（nNOS）蛋白表達水平，降低動脈血壓和主動脈內(nèi)中膜厚度，表明淫羊藿與車前子配伍可通過上調(diào)ACE2-Ang（1-7）-Mas- eNOS/nNOS通路改善自發(fā)性高血壓大鼠的血壓和主動脈內(nèi)中膜厚度[55]。吳雨婷等[56]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷Ⅱ可明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，下調(diào)Cleaved- Caspase-3蛋白表達，上調(diào)Bcl-2 mRNA和蛋白表達，下調(diào)Bax mRNA和蛋白表達，抑制線粒體凋亡，減輕大鼠左心室心肌細胞凋亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種抗凋亡作用可能還與改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、下調(diào)Caspase-12蛋白有關(guān)[57]。

5 其他

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過清除ROS和刺激細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑來保護大鼠H9c2心肌細胞免受H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷[58]。Zhou H等[59]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過抑制ROS依賴的JNK和p38通路，抑制血管內(nèi)緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細胞肥大和凋亡。Zhang Q等[60]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可抑制H9c2心肌細胞ROS的生成和GRP78、GRP94及CHOP的蛋白表達。此外，淫羊藿苷還可以上調(diào)SIRT6酶活性和抑制NF-κB通路，干預(yù)心肌炎癥[61]，通過抑制ROS依賴性JNK/NF-κB通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的H9c2心肌細胞炎癥反應(yīng)和細胞凋亡[62]。

6 結(jié)語

傳統(tǒng)中藥淫羊藿可通過多種機制、不同途徑防治心肌缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、心力衰竭和高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，具有廣泛的應(yīng)用前景。但目前對心血管疾病的改善作用研究主要集中在淫羊藿總黃酮和淫羊藿苷上，而淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿素的研究相對較少，后續(xù)可對此進行深入研究，以期為心血管疾病的新藥研發(fā)提供參考。

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（收稿日期：2019-12-07 修回日期：2020-03-08）

（編輯：唐曉蓮）