黃酮類化合物藥理作用研究進(jìn)展

祁建宏　董芳旭

[摘 要]查閱近十年來國內(nèi)外期刊中相關(guān)文獻(xiàn)，綜合闡述黃酮類化合物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和其他系統(tǒng)等的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物具有神經(jīng)保護(hù)、抗心肌缺血、降壓、改善學(xué)習(xí)記憶、抗胃潰瘍、保護(hù)生殖組織、抗炎、抗腫瘤以及降血糖等藥理作用。

[關(guān)鍵詞]黃酮類;藥理作用;研究進(jìn)展

[中圖分類號]R 96[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]1005-0310（2020）03-0089-04

黃酮類化合物的基本骨架是C6-C3-C6，其結(jié)構(gòu)如圖1所示，因其有多種生物活性、藥理作用和復(fù)雜的機(jī)理，一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的重點。黃酮類化合物分為黃酮類、二氫黃酮類、異黃酮類、黃酮醇類、查耳酮類、花青素類、橙酮類、雙黃酮類以及黃烷醇類等類型，提取黃酮類化合物的方法有系統(tǒng)溶劑提取法、堿提酸沉法等，本研究對黃酮類化合物藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，希望為日后科研提供參考。

1 神經(jīng)系統(tǒng)

陳全利等[1]研究發(fā)現(xiàn)：杜仲總黃酮能調(diào)節(jié)凋亡調(diào)控蛋白Blc-2和Bax的表達(dá)來避免神經(jīng)損傷導(dǎo)致的肌肉萎縮。易荊麗等[2]采用熱板法和冰醋酸扭體法建立小鼠疼痛模型，相比對照組，0.08 g/kg和0.16 g/kg 劑量組的5，7，3′，4′，5′-五甲氧基黃酮可明顯抑制小鼠疼痛反應(yīng)且持續(xù)時間長（P<0.05），然而其具體的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。才金玲等[3]探討大豆黃酮對衰老小鼠腦組織的影響，經(jīng)Y-迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，其可顯著提高小鼠空間分辨能力，提示大豆黃酮可降低腦組織ROS含量，清除腦組織自由基進(jìn)而減少腦組織神經(jīng)損傷。曹秦等[4]發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物可通過如下機(jī)制改善神經(jīng)損傷：促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，擴(kuò)張中樞和外周血管，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化。阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，曹薇等[5]建立學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠模型，探討淫羊藿總黃酮對該模型的影響，提示淫羊藿總黃酮可顯著改善大鼠行為缺陷，提高學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制主要是通過減少鈣離子內(nèi)流，調(diào)控海馬組織Bax蛋白及Bcl-2蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制海馬神經(jīng)元的凋亡。蔡標(biāo)等[6]對大豆異黃酮研究發(fā)現(xiàn)，其能夠通過抑制Aβ的毒性和表達(dá)，并降低Aβ沉積，進(jìn)而改善AD。此外，大豆異黃酮還能增強(qiáng)ChAT 活性和表達(dá)，并促進(jìn)其合成，進(jìn)而改善大鼠的認(rèn)知功能。綜上所述，黃酮類化合物具有抑制肌肉萎縮、減輕疼痛、減少腦組織神經(jīng)損傷、改善學(xué)習(xí)記憶功能障礙等作用。

2 心血管系統(tǒng)

高血壓普遍存在于中老年群體中，是誘發(fā)心血管疾病的潛在因素。

雷燕妮等[7]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲葉中的黃酮類化合物有顯著降低血壓的作用。張偉等[8]和路培培等[9]研究發(fā)現(xiàn)，山楂總黃酮和鹿銜草總黃酮可通過抑制心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞，其機(jī)制可能與增加NO的濃度、擴(kuò)張血管有關(guān)。呂紀(jì)華等[10]觀察玉郎傘黃酮的抗心肌缺血作用，提示其可提高心肌細(xì)胞Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶的活性來避免心肌細(xì)胞Ca2+的超載，從而發(fā)揮抗心肌缺血的作用。此外，TGF-β1的表達(dá)和NF-κB通路的抑制在廣棗中的黃酮類化合物抗心肌缺血作用中具有重要的影響。血小板聚集被認(rèn)為是引起心血管、腦部等疾病的極其重要的因素。Faggio C等[11]探討兒茶素和槲皮素的抗凝血作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可抑制血小板的聚集，主要是通過減少氧化損傷來實現(xiàn)的。Yamamoto M等[12]對黃酮類化合物橙皮素和橙皮苷進(jìn)行研究，證明其可抑制血管的內(nèi)皮細(xì)胞的TXA2合成酶和TXB2合成酶的合成，從而抑制血小板的聚集。動脈粥樣硬化能夠誘發(fā)冠心病、心肌缺血、腦梗死等心血管疾病。Anandhi R等[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物白楊素可以通過降低肝臟MDA水平來增強(qiáng)抗氧化性，從而防治動脈粥樣硬化。Wang S等[14]研究表明，黃酮類化合物能夠降低膽固醇，從而避免泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而間接地發(fā)揮抗AS的作用。由上可知，黃酮類化合物主要是通過NO、Ca2+-ATP、Na+-K+-ATP、TGF-β1、TXA2和TXB2等分子或NF-κB信號通路來發(fā)揮減輕心血管疾病的作用。

3 消化系統(tǒng)

Liu D M等[15]分離金銀花黃酮類化合物并評估其抗炎和抗氧化活性，建立2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制NF-κB信號通路，降低血清中超氧化物歧化酶（SOD）、髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-β（IL-β）和C反應(yīng)蛋白（CRP），進(jìn)而改善潰瘍性結(jié)腸炎。謝薇等[16]研究發(fā)現(xiàn)，枳實黃酮能改善小腸推進(jìn)率和胃排空，從而用于改善功能性消化不良。程秋月等[17]探討高良姜總黃酮對胃腸道平滑肌的調(diào)節(jié)作用，提示高良姜總黃酮可以影響膽堿能受體和H受體介導(dǎo)、Ca2+通道等，作用于胃腸道平滑肌來改善消化系統(tǒng)。Liu B等[18]評價了安吉白茶黃酮對乙醇/鹽酸所致小鼠胃損傷的預(yù)防作用，可有效縮小乙醇/鹽酸引起的胃損傷面積，且呈劑量依賴性。其機(jī)制可能與一氧化氮合酶（NNOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ENOS）、銅鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）、錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）及過氧化氫酶（CAT）的降低以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（INOS）表達(dá)的增加密切相關(guān)。由此可知，黃酮類化合物有減輕潰瘍性結(jié)腸炎、抗胃潰瘍、改善功能性消化不良、抑制回腸運動、保護(hù)胃黏膜等作用。

4 生殖系統(tǒng)

余波瀾等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大豆黃酮可以提高抗氧化酶GST、CAT、SOD等基因的表達(dá)水平，并可以在人類卵巢的癌細(xì)胞 SK-OV-3、乳腺的癌細(xì)胞MCF7和宮頸的癌細(xì)胞 HeLa中誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng)元件ARE的表達(dá)，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。宋來新等[20]探討淫羊藿總黃酮對調(diào)控睪丸細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)控P38活化，使P53活化，進(jìn)而促進(jìn)其凋亡。景曉平等[21]研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子黃酮對生殖系統(tǒng)的損傷具有良好的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是與干擾雷公藤多苷引發(fā)的雄激素生殖受體損傷有關(guān)。范紅艷等[22]證明大豆異黃酮可以減少雄性生殖器官的損傷，其機(jī)制是降低血液中的NO和抗脂質(zhì)過氧化。尹霞等[23]認(rèn)為，黃酮類化合物有類雌激素的作用，可用于治療骨質(zhì)疏松。由此可知，黃酮類化合物具有抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)生殖器官、類雌激素等作用。

5 其他作用

5.1 抗腫瘤

近幾年以來，黃酮類化合物在抗腫瘤方面也有不錯的療效，藥學(xué)研究者分別從分子水平、細(xì)胞水平和動物模型層面證實黃酮類化合物具有抗腫瘤的藥理作用，而且其作用的靶點及機(jī)制也很多。

很多植物黃酮類化合物具有抗腫瘤的成分，表現(xiàn)出良好的藥理活性和藥用價值。其抗腫瘤機(jī)制主要是逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用、抑制細(xì)胞增殖、阻斷細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。劉惠娟等[24]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物可以破壞腫瘤細(xì)胞的線粒體，從而殺死腫瘤細(xì)胞。另外，該類化合物還可以使乳腺癌發(fā)生巨泡式凋亡，其機(jī)制主要是使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡發(fā)生蓄積，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的代謝活動。邱培菊[25]觀察5-羥基多甲氧基黃酮對阿托伐他汀而引發(fā)的毒副作用的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可明顯降低毒性，并且能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖及侵襲。陳錢等[26]認(rèn)為，黃酮類化合物能在幾乎不損傷正常細(xì)胞的情況下，促使癌細(xì)胞凋亡并通過多種途徑抑制其生長。張洪等[27]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡方面發(fā)揮重要的作用，并且影響腫瘤細(xì)胞的增殖分化。綜上所述，黃酮類化合物抗腫瘤的靶點及其機(jī)制有很多，體現(xiàn)了中藥藥理多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點。此外，相對其他化療藥物，黃酮類化合物在抗腫瘤方面所表現(xiàn)出的毒副作用小且不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢，促進(jìn)黃酮類化合物在抗腫瘤方面的開發(fā)和臨床應(yīng)用。

5.2 抗菌、抗病毒

黃酮類化合物可以抑制細(xì)菌DNA和RNA的表達(dá)，影響核酸的合成，還可以影響細(xì)胞膜合成和正常的能量代謝。還有一些黃酮類化合物可以影響細(xì)菌的受體蛋白、毒素、酶等的合成和釋放。周強(qiáng)等[28]研究表明，黃酮醇類化合物能夠選擇性地抑制枯草芽孢桿菌，而對黑曲霉菌和釀酒酵母菌無明顯的抑制效果。此外，發(fā)現(xiàn)用鹵素取代黃酮醇也可明顯抑制枯草芽孢桿菌（d>15 mm）。萬巧鳳等[29]發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠調(diào)控Caspase-3蛋白的活性或者含量，有抗凋亡作用，進(jìn)而起到抗病毒感染的作用。

5.3 改善糖尿病

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病患者通常伴隨多飲多食多尿的病理表現(xiàn)。西醫(yī)認(rèn)為糖尿病是由于胰島素分泌異常導(dǎo)致的，并伴隨著多種并發(fā)癥，涉及腎臟、眼、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等。梅桂雪等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物可以通過抑制Maillard反應(yīng)、增強(qiáng)機(jī)體對葡萄糖的攝取、抑制醛糖還原酶、促進(jìn)胰島素的分泌、控制胰島素敏感性、作用于血管緊張素、抑制α-葡萄糖苷酶、類胰島素作用等，發(fā)揮防治糖尿病的作用。李敏州等[31]研究表明，黃酮類化合物能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)相關(guān)代謝酶的活性，從而發(fā)揮治療糖尿病的作用。此外，黃酮類化合物具有保護(hù)腎臟、提高腎功能的作用，為治療糖尿病提供新的研發(fā)思路。

6 結(jié)束語

黃酮類化合物大多以苷類形式存在于植物體內(nèi)，探討其對消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和其他系統(tǒng)等的影響，發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物具有抗胃潰瘍、神經(jīng)保護(hù)、抗心肌缺血、降壓、改善學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知、保護(hù)生殖組織、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及降血糖等藥理活性。此外，多種疾病涉及炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，著眼于其相關(guān)靶點和信號通路，對關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥、衰老、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等的改善和治療，或許是一種可行性策略。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對黃酮類化合物的藥理作用及其機(jī)制的研究更加深入，但發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系及其機(jī)制較為復(fù)雜，一些信號機(jī)制和藥效動力學(xué)仍處于初級探索階段，并對部分病癥的選擇性較低，有待深入研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳全利，胡莉，魏瑋，等.杜仲總黃酮對大鼠神經(jīng)源性肌萎縮的影響[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，39（6）：563-567.

[2]易荊麗，趙永恒，周毅生，等.5，7，3′，4′，5′-五甲氧基黃酮的鎮(zhèn)痛抗炎作用研究[J].中成藥，2014，36（12）：2609-2611.

[3]才金玲，單群，陸軍，等.大豆黃酮對衰老小鼠腦組織氧化損傷的調(diào)節(jié)[J].天津科技大學(xué)學(xué)報，2012，27（1）：18-22+43.

[4]曹秦，吳輝，張蓓蓓，等.黃酮類化合物在防治神經(jīng)退行性疾病中作用的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2015，29（3）：457-463.

[5]曹薇，王曉燕，何小波.中藥衍生藥物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志，2015，35（10）：183-188.

[6]蔡標(biāo)，汪遠(yuǎn)金，王艷，等.大豆異黃酮對阿爾茨海默病大鼠乙酰膽堿代謝的影響[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，32（1）：89.

[7]雷燕妮，張小斌.杜仲葉總黃酮降血壓作用的研究[J].陜西農(nóng)業(yè)科學(xué)，2016，62（5）：6-8.

[8]張偉，劉建偉.山楂黃酮抗心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制研究[J].中國地方病防治雜志，2017，32（8）：854-855.

[9]路培培，劉俊田，劉娜，等，鹿銜草總黃酮對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用[J].中藥材，2010，33（1）：73.

[10]呂紀(jì)華，賀敏，黃建春，等.玉郎傘黃酮對心肌缺血再灌注損傷心肌組織ATP酶和凋亡蛋白的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2010，16（13）：162-166.

[11]FAGGIO C，SUREDA A，MORABITO S，et al. Flavonoids and platelet aggregation： a brief review[J].Eur J Pharmacol，2017（807）：91-101.

[12]YAMAMOTO M，JOKURA H，SUZUKI A，et al. Effects of continuous ingestion of hesperidin and glucosyl hesperidin on vascular gene expression in spontaneously hypertensive rats[J].J Nutr Sci Vitaminol （Tokyo），2013，59（5）：470-473.

[13]ANANDHI R，THOMASP A，GERALDINE P.Evaluation of the anti-atherogenicpotential of chrysin in Wistar rats[J].Mol Cell Biochem，2014，385（1-2）：103.

[14]WANG S，ZHANG X，LIU M，et al. Chrysin inhibits foam cell formation through promoting cholesterol efflux from RAW264. 7 macrophages[J].PharmBiol，2015，53（10）：1481.

[15]LIU D M，YU X，SUN H Y， et al. Flos lonicerae flavonoids attenuate experimental ulcerative colitis in rats via suppression of NF-κB signaling pathway[J]. Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology， 2020.

[16]謝薇，劉廣超.枳實黃酮干預(yù)治療功能性消化不良大鼠胃腸動力的作用機(jī)制研究[J].中國處方藥，2016，14（10）：23-24.

[17]程秋月，郭菁，張成義.黃酮類化合物藥理作用的研究[J].北華大學(xué)學(xué)報（自然版），2011，12（2）：180-183.

[18]LIU B， FENG X， ZHANG J， et al. Preventive effect of Anji white tea flavonoids on alcohol-induced gastric injury through their antioxidant effects in Kunming mice[J]. Biomolecules， 2019， 9（4）.

[19]余波瀾，鄭婷，蔣露.植物雌激素在雌性生殖系統(tǒng)中的抗氧化作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（21）：3289-3293.

[20]宋來新，趙海霞，袁丁，等.淫羊藿總黃酮對自然衰老大鼠睪丸細(xì)胞凋亡及p-P53、p-P38表達(dá)的影響[J].中藥材，2016，39（10）：2347-2350.

[21]景曉平，崔瑞琴，程偉偉，等.菟絲子黃酮干預(yù)雷公藤多苷所致雄性幼鼠生殖損傷[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2016，22（10）：113-117.

[22]范紅艷，任曠，王艷春，等.大豆異黃酮對醋酸鉛致小鼠睪丸組織損傷的影響[J].中草藥，2014，45（2）：227-231.

[23]尹霞，鄭玲玲，張萬強(qiáng)，等.刺老苞根皮黃酮類化合物抗去勢雌性大鼠骨質(zhì)疏松癥實驗研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2011，45（3）：67-69.

[24]劉惠娟，包勇，楊永華.黃酮類化合物的抗腫瘤作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（10）：1060.

[25]邱培菊.5-羥基多甲氧基黃酮抗結(jié)腸癌活性及其分子機(jī)制研究[D].青島：中國海洋大學(xué)，2010.

[26]陳錢，陳長軍，候爽，等.黃酮類化合物體外誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報，2016，37（3）：228-232.

[27]張洪，張惟郁，朱偉嶸.黃酮類化合物調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展[J].中草藥，2017，48（24）：5252-5262.

[28]周強(qiáng)，王淳，李云萍，等.黃酮醇類化合物的合成與抗菌活性[J].應(yīng)用與環(huán)境生物學(xué)報，2017，23（2）：232-237.

[29]萬巧鳳，吳莉，楊美玲，等.槲皮素對甲型H1N1流感病毒誘導(dǎo)的A549細(xì)胞凋亡效應(yīng)酶Caspase-3的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18（10）：42.

[30]梅桂雪，孫捷，殷姝君，等.黃酮類化合物防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展[J].食品與藥品，2018，20（4）：307-312.

[31]李敏州，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（22）：344-349.

（責(zé)任編輯 李亞青）