銀杏二萜內酯葡胺注射液聯(lián)合阿司匹林治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的臨床療效

馮紅選 桂千 吳冠會 董曉峰 沈明強 趙慧敏 侯曉夏 程慶璋 朱偉

(南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院神經(jīng)內科，江蘇 蘇州 215000)

在我國，缺血性腦卒中發(fā)病率逐年增長〔1〕，具有高致殘率、死亡率和復發(fā)率〔2〕。大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中是腦梗死中最常見的類型。目前國際上對急性缺血性腦卒中時間窗內行阿替普酶溶栓治療取得了良好效果〔3〕，但是對于超時間窗內患者尚缺乏特別有效的治療方案。已有基礎和臨床試驗證實，銀杏內酯屬于血小板活化因子拮抗劑，能有效抑制血小板聚集〔4〕。本研究通過銀杏二萜內酯葡胺注射液和阿司匹林對照研究，旨在探索對大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者的臨床療效。

1 對象與方法

1.1對象、入選及排除標準 收集南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院(蘇州市立醫(yī)院)2017年8月至2019年12月神經(jīng)內科住院的急性腦梗死患者316例，根據(jù)患者入院后治療中是否加用銀杏二萜內酯葡胺注射液分為兩組。入選標準：(1)符合2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標準〔5〕；(2)發(fā)病48 h以內；(3)頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實并除外腦出血；(4)首次腦卒中或既往腦卒中無明顯功能殘障〔改良Rankin量表(mRS)≤1分〕；(5)均簽署知情同意書，該項研究通過南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院(蘇州市立醫(yī)院)倫理委員會批準。排除標準：(1)合并明顯心、肝、腎功能不全疾??；(2)存在精神疾病或癡呆病史；(3)過去2 w內接受大型手術，有明顯創(chuàng)傷或出血疾?。?4)血小板計數(shù)<100×109/L；(6)患者正在口服抗凝藥物，如華法林，且國際標準化比值>1.5。

1.2處理方案 阿司匹林組100例給予拜阿司匹林100 mg/d，并常規(guī)給予控制血壓、血糖、血脂治療；銀杏二萜內酯葡胺注射液聯(lián)合阿司匹林治療組(聯(lián)合治療組)216例在阿司匹林組治療基礎上，加用銀杏二萜內酯葡胺注射液5 ml/次，1次/d；兩組均連續(xù)使用14 d。

1.3觀察指標 入院后參與研究的患者，采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評估治療前、治療后14 d神經(jīng)功能障礙程度，評價近期神經(jīng)功能缺損恢復的指標；于治療后14 d、90 d記錄mRS評分、生活自理能力改善指數(shù)(Barthel指數(shù))，評價患者的遠期預后。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結 果

2.1兩組基線臨床資料的比較 兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸、肌酐、尿素、尿酸水平、血壓、Barthel指數(shù)、NIHSS評分的比較均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2兩組用藥后療效比較 與治療前NIHSS評分比較，治療后14 d時聯(lián)合治療組NIHSS評分〔(5.62±2.77)分〕顯著降低(P<0.05)。治療后14 d時聯(lián)合治療組NIHSS評分較阿司匹林組〔(6.64±3.66)分〕明顯降低(P<0.05)。

2.3兩組治療前后Barthel指數(shù)比較 治療后，兩組Barthel指數(shù)評分均較入院時顯著升高(P<0.05)。與治療后14 d時比較，90 d時聯(lián)合治療組Barthel指數(shù)明顯升高(P<0.05)。治療后90 d時聯(lián)合治療組Barthel指數(shù)較阿司匹林組升高更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療不同時間Barthel指數(shù)比較分)

2.4兩組預后比較 聯(lián)合治療組治療后90 d時mRS評分顯著低于阿司匹林組(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后90 d時mRS評分顯著低于14 d時(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后不同時間比較分)

2.5兩組其他試驗室指標比較 兩組凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板計數(shù)、平均血小板體積、血小板分布寬度比較均無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組其他試驗室指標比較

2.6兩組復發(fā)率比較 聯(lián)合治療組復發(fā)12例，阿司匹林組復發(fā)20例，時序檢驗顯示，與阿司匹林組比較，聯(lián)合治療組復發(fā)率更低(χ2=15.903,P=0.000)。Kaplan-Meier生存曲線結果見圖1。

圖1 以復發(fā)率為終點事件的生存曲線

3 討 論

急性缺血性腦卒中時間窗內應盡早恢復缺血半暗帶周圍的血流供應、保護受損的神經(jīng)細胞。對于時間窗內符合適應證的患者進行重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓已經(jīng)成為標準治療，但是超過時間窗或者有溶栓禁忌的患者，尤其是大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者的預后差，且易進展波動。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，血小板聚集在大動脈粥樣硬化型腦卒中后早期神經(jīng)功能惡化或腦卒中復發(fā)中起著決定性作用〔6〕。因此，超早期使用阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板治療可能減少早期神經(jīng)功能惡化或缺血性腦卒中的復發(fā)。銀杏二萜內酯主要經(jīng)過磷酸酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)途徑，抑制血小板聚集，阻礙血栓形成〔7〕，與阿司匹林、氯吡格雷抗血小板途徑不同。因此銀杏二萜內酯葡胺注射液聯(lián)合阿司匹林可起到聯(lián)合抗血小板聚集作用。大動脈粥樣硬化型腦卒中發(fā)病機制為動脈到動脈間的栓塞或原位血栓形成〔8〕，血小板活化以后，加重血管內膜損害，并釋放炎癥介質，促進血小板聚集，致血栓形成。大動脈粥樣硬化血栓形成中血小板活化占主導地位。

銀杏是傳統(tǒng)的活血化瘀中藥，德國科學家Willarnar Schwabe 1966年首先采用銀杏葉提取物治療心腦血管疾病。 銀杏二萜內酯葡胺是一種新型銀杏葉提取物，主要由A、B、K 三種成分組成。其中銀杏內酯B 是最特異的血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑〔9〕，能拮抗PAF 引起的血小板黏附聚集和血栓形成，從而降低血漿黏度和全血黏度〔10〕。銀杏內酯K可以降低過氧化氫導致的PC12 細胞氧化應激水平〔11〕，起到保護神經(jīng)元的作用。銀杏內酯可以降低缺血半暗帶區(qū)周圍區(qū)域興奮性氨基酸谷氨酸的釋放〔12〕，減輕腦組織的損傷。本研究表明，銀杏二萜內酯葡胺注射液能促進神經(jīng)功能修復和保護神經(jīng)元，可改善大動脈粥樣硬化型腦卒中預后。

綜上，銀杏二萜內酯葡胺注射液可能成為超靜脈溶栓時間窗內的急性缺血性腦卒中患者更有效的治療方法，能減輕患者的神經(jīng)功能缺損程度，改善近、遠期預后，無不良反應，且臨床應用安全。