滋水清肝飲加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛對腎虛肝郁證老年腦梗死抑郁癥患者的療效及炎癥因子和HPA軸的影響

王家艷 林曉偉 許玉皎

(海南省中醫(yī)院腦病科，海南 ?？?570203)

抑郁癥是急性腦梗死患者常見并發(fā)癥之一，占腦梗死20%～79%〔1〕。腦梗死抑郁的主要臨床表現(xiàn)有情緒低落、興趣減退、睡眠障礙等，重者產(chǎn)生自殘、自殺等，不利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，嚴(yán)重影響臨床預(yù)后〔2〕。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采取抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑等，對緩解患者的情緒低落、睡眠障礙等有一定作用，但因不良反應(yīng)明顯，導(dǎo)致治療依從性下降，療效往往不佳〔3〕。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性腦梗死抑郁是“中風(fēng)”與“郁證”之合病，患者的基本病機(jī)為腎精虧損、髓海失養(yǎng)及痰、風(fēng)、火內(nèi)瘀阻腦絡(luò)，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不暢〔4〕。治療既要益腎補(bǔ)虛，又要疏解腦卒中后的肝氣郁結(jié)。滋水清肝飲是《醫(yī)宗己任編》卷六古方，功用滋陰養(yǎng)血、清熱疏肝。文獻(xiàn)報(bào)道滋水清肝飲治療腦梗死后抑郁癥的療效確切〔5〕。本研究根據(jù)老年腦梗死抑郁癥腎虛肝郁證患者的病癥特點(diǎn)，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予滋水清肝飲加減，取得滿意臨床效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 篩選2016年7月至2019年7月海南省中醫(yī)院收治的急性腦梗死合并抑郁癥患者106例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組53例；治療過程中對照組轉(zhuǎn)院1例和新檢查腫瘤1例，最后完成研究病例51例；觀察組突發(fā)心力衰竭1例，實(shí)際完成52例。對照組男31例，女21例；年齡61～70〔平均(65.40±8.33)〕歲；腦梗死病程4～11〔平均(6.52±0.94)〕d；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17評分〔6〕平均(21.18±3.99)分。觀察組男29例，女22例；年齡62～69〔平均(65.21±8.75)〕歲；腦梗死病程3.0～10.5〔平均(6.39±0.91)〕d；HAMD-17評分平均(21.30±4.03)分。兩組完成的研究病例之間上述臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔7〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診。

1.2.2抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》〔6〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，抑郁程度按HAMD-17評分為輕度(8～16分)、中度(17～23分)、重度(≥24分)。

1.2.3腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會制定的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(中醫(yī)疾病部分)》〔8〕標(biāo)準(zhǔn)擬定，證候：情緒低落，煩躁兼興趣索然，神思不聚，善忘，憂愁善感，脅肋脹痛，時有太息，腰酸背痛，性欲低下，脈沉細(xì)或沉弦。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～75歲；③輕、中度抑郁癥者；④首次發(fā)病者；⑤神志清楚及可配合治療檢查者；⑥自愿參與本治療方案，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并視聽障礙、嚴(yán)重失語等；②精神疾病史或合并認(rèn)知障礙者；③合并惡性腫瘤及肺腎等嚴(yán)重障礙者；④并發(fā)腦出血者。

1.4治療方法 基礎(chǔ)治療按《中國腦卒中康復(fù)治療指南》〔9〕給予常規(guī)干預(yù)；如抗血小板聚集、控制血壓血糖、調(diào)整血脂、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、改善循環(huán)及預(yù)防感染等治療。對照組給予氟哌噻噸美利曲辛(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20153122，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司)，口服，每日早晨1片。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予滋水清肝飲加減治療，藥物組成：鱉甲15 g，熟地黃15 g，山茱萸12 g，白芍12 g，刺五加12 g，茯苓9 g，山藥12 g，柴胡10 g，山梔子12 g，牡丹皮9 g，澤瀉9 g，當(dāng)歸10 g，法半夏12 g，郁金12 g，合歡皮12 g，甘草10 g；1劑/d，飲片均購于醫(yī)院中藥房，每劑藥物均在醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮2次，混合藥液約400 ml，分早、晚內(nèi)服。兩組均連續(xù)治療6 w。

1.5觀察指標(biāo) ①兩組抑郁癥指標(biāo)。采用HAMD-17量表〔6〕和患者健康問卷-9項(xiàng)(PHQ-9)〔10〕評分；HAMD-17經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的心理評估醫(yī)生完成，得分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重；分級標(biāo)準(zhǔn)見抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。PHQ-9為自評量表，包括9小項(xiàng)，每小項(xiàng)按4級(沒有、有幾天、一半以上時間、幾乎天天)計(jì)0～3分，總分0～27分，分輕度、中度、中重度、重度分別計(jì)分為5～9分、10～14分、15～19分，20～27分，均于治療前及治療結(jié)束后評價(jià)1次。②兩組血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。抽取患者清晨時空腹靜脈血約3 ml，3 000 r/min離心取血清并將其置于-70℃冰箱待檢，采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定上述指標(biāo)。③兩組血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(Cor)水平。靜脈血采集與②相同，將靜脈血置于肝素抗凝管，混勻，1 000 r/min離心10 min，取上層血漿，將血漿置于-70℃冰箱待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定。

1.6療效評定 采用《精神科評定量表手冊》〔11〕HAMD-17減分率擬定；臨床痊愈：HAMD減分率≥75%。顯效：HAMD減分率≥50%但<75%；有效：HAMD 減分率≥25%但<50%；無效：HAMD減分率<25%。HAMD 減分率=(治療前HAMD 評分-治療后HAMD評分)/治療前HAMD 評分?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組HAMD-17和PHQ-9評分比較 與治療前比較，兩組HAMD-17和PHQ-9評分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與對照組比較，觀察組治療后HAMD-17和PHQ-9評分均明顯低于對照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見表1。

表1 兩組HAMD-17和PHQ-9評分比較分)

2.2兩組臨床療效比較 觀察組臨床痊愈19例，顯效14例，有效14例，無效5例，總有效率為90.38%(47/52)；對照組臨床痊愈10例，顯效15例，有效12例，無效14例，總有效率為72.55%(37/51)。觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組血清IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；與觀察組治療后血清IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較

2.4兩組血漿CRH、ACTH、Cor水平比較 兩組治療后血漿CRH、ACTH、Cor水平均較治療前明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；觀察組治療后血漿CRH、ACTH、Cor水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組血漿CRH、ACTH、Cor水平比較

3 討 論

急性腦梗死抑郁病位在腦，老年患者先有腎精虧虛、氣血陰陽失調(diào)致腦卒中，病后情志不遂、肝氣郁結(jié)成郁癥，并發(fā)痰、瘀等變證〔12〕。因此，老年腦梗死抑郁癥的基本病機(jī)為腎虛肝郁，治療當(dāng)以益腎補(bǔ)虛、解郁安神為治則。本研究根據(jù)腦梗死后抑郁的上述治則，以《醫(yī)宗己任編》卷六古方滋水清肝飲加減治療。本方所載鱉甲咸、寒，有滋陰潛陽之功效；熟地黃滋陰補(bǔ)腎，填精益髓；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意；山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固腎；澤瀉利濕而泄腎濁，并能減熟地黃之滋膩；茯苓淡滲脾濕，并助山藥之健運(yùn)，與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復(fù)其位；刺五加能益氣健脾、補(bǔ)腎安神；牡丹皮清泄虛熱；山梔子、柴胡清肝火，調(diào)肝氣；白芍酸苦微寒，養(yǎng)血柔肝；當(dāng)歸活血補(bǔ)血；法半夏燥濕化痰，消痞散結(jié)；郁金、合歡皮可解郁安神、活血祛瘀；甘草調(diào)和諸藥；全方共奏益腎補(bǔ)虛、解郁安神之功效。

抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫激活的炎癥因子異常分泌有關(guān)。腦梗死時體內(nèi)的促炎因子如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α被大量分泌，這些因子可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而加重腦損傷〔13〕。文獻(xiàn)報(bào)道腦梗死抑郁癥患者血清中細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平顯著增加，與腦梗死后抑郁癥的病情呈正相關(guān)，可直接評估患者的病情進(jìn)展〔14，15〕。本研究提示滋水清肝飲加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛可能通過抑制患者的炎癥因子表達(dá)，減輕腦損傷，發(fā)揮抗抑郁的效果。

HPA軸是人體情緒調(diào)控系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)Cor等釋放，生理情況下Cor能夠抑制機(jī)體炎性因子的合成、分泌，維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定〔16〕。腦梗死時患者體內(nèi)的促炎因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α的大量釋放，會激活HPA軸，繼發(fā)性引起Cor的過量分泌，Cor對神經(jīng)元具有毒性損傷作用，其中海馬組織對缺血、缺氧及Cor的損傷最為敏感，腦梗死時海馬的負(fù)性調(diào)節(jié)受到抑制，使HPA軸的分泌進(jìn)一步亢進(jìn)，引起機(jī)體的Cor持續(xù)過量分泌，加重了抑郁癥〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)〔18〕，腦梗死抑郁癥患者的HPA 軸功能亢進(jìn)，血漿CRH、ACTH、Cor水平顯著增加，隨著抑郁癥狀的緩解，HPA軸的功能也逐步恢復(fù)正常。本研究提示滋水清肝飲加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛能下調(diào)IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平，對HPA軸的亢進(jìn)起到抑制效應(yīng)，達(dá)到抗抑郁的作用。