韋志程

【摘要】：骨肉瘤是青少年兒童最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤。手術(shù)聯(lián)合新輔助化療和輔助化療的治療方案提高原位無轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者的生存率，而腫瘤壞死率也成了預(yù)后指征。而手術(shù)切除邊緣對于評判術(shù)后復(fù)發(fā)至關(guān)重要。本文就骨肉瘤手術(shù)切除邊緣的最新研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

【關(guān)鍵詞】骨肉瘤;化療;手術(shù)切除邊緣分級

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，年發(fā)病率是3/1000000，常見于兒童和青少年，好發(fā)于肢體（以股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端的干骺端最常見，約占總數(shù)85%），其發(fā)病的中位年齡在20歲左右，男女發(fā)病率為1.4：1。高度惡性的髓內(nèi)骨肉瘤即經(jīng)典型骨肉瘤或傳統(tǒng)型骨肉瘤（國內(nèi)也有稱作一般骨肉瘤），其比例占全部骨肉瘤80%。骨肉瘤主要通過血液轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移最常見。影響骨肉瘤患者預(yù)后的因素主要有：腫瘤大小、位置、患者年齡、原發(fā)部位、有無轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位、腫瘤對化療敏感性、手術(shù)方式以及手術(shù)切除邊緣[1，2] 。而在描述骨肉瘤瘤切除的手術(shù)時，手術(shù)切除邊緣必須明確，尤其在文獻(xiàn)報告中評估腫瘤手術(shù)及術(shù)后療效時，經(jīng)常需要提及。因此近幾年來，骨肉瘤手術(shù)切除邊緣成了眾多學(xué)者研究方向之一[3-13] 。

1骨肉瘤主要治療

1.1手術(shù)治療

骨肉瘤，以肢體尤其是股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端骨肉瘤常見，而頜面部、脊柱及骨盆等因位置特殊且相對病例少，所以本文圍繞肢體骨肉瘤進(jìn)行探討。經(jīng)典型骨肉瘤患者治療上仍然是以手術(shù)治療（保肢手術(shù)或截肢）為主。對于高度惡性、無轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，保肢手術(shù)和截肢手術(shù)在生存率和局部復(fù)發(fā)率上沒有明顯區(qū)別，但保肢手術(shù)卻能保留更好的功能;從適應(yīng)癥上來說，大于90%肢體骨肉瘤患者能行保肢治療[1，2，14]。保肢治療中需要明確的是，必須在保證腫瘤完全切除前提下才考慮行肢體重建以保存肢體功能，因為手術(shù)切除邊緣是局部控制和總體生存率的保證[15，16]。如果骨肉瘤對新輔助化療敏感，且保肢手術(shù)又能保證在有效范圍內(nèi)完整切除腫瘤，那保肢無疑為首選手術(shù)方案;截肢一般適用于腫瘤位置不佳，保肢手術(shù)所需條件不能達(dá)到的病人[1]。手術(shù)切除邊緣能夠客觀評價手術(shù)切除范圍，因此在骨肉瘤手術(shù)尤其是保肢手術(shù)中起著重要的評估作用。

1.2化療

輔助化療和新輔助化療的出現(xiàn)，讓骨肉瘤患者的術(shù)后生存率由最初的20%上升到60%-70%[17]。輔助化療也稱為術(shù)后化療，這種治療的目的是在根除切除腫瘤后，通過化療藥物消滅微小轉(zhuǎn)移來提高治愈率。新輔助化療也稱為術(shù)前化療，其優(yōu)點在于：首先是為術(shù)前提供了充分的準(zhǔn)備時間;其次是能殺滅部分對化療敏感的腫瘤細(xì)胞，從而縮小腫瘤范圍，讓腫瘤界限變得清晰，利于手術(shù);再者敏感化療方案能在術(shù)前消滅微小腫瘤轉(zhuǎn)移灶，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[2]。在采用新輔助化療之后，繼而引入了腫瘤壞死率這一概念，即在新輔助化療后對腫瘤切除標(biāo)本進(jìn)行腫瘤壞死面積進(jìn)行計算，并根據(jù)Huvos（也有文獻(xiàn)稱作Rosen）評級系統(tǒng)進(jìn)行評估并最終分4個等級：1.經(jīng)化療后切除標(biāo)本內(nèi)基本上未見腫瘤組織細(xì)胞壞死，2.經(jīng)化療后切除標(biāo)本內(nèi)腫瘤組織細(xì)胞壞死率大于50%，3.經(jīng)化療后切除標(biāo)本內(nèi)腫瘤組織細(xì)胞壞死率大于90%，4.經(jīng)化療后切除標(biāo)本內(nèi)未見存活的腫瘤組織細(xì)胞。[18]。有文獻(xiàn)提出腫瘤壞死率與骨肉瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[13] [19]，因此腫瘤壞死率對于保肢及生存預(yù)后起著重要的作用。

2骨肉瘤的手術(shù)切除邊緣

2.1常見的骨肉瘤手術(shù)切除邊緣分類

經(jīng)手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本可以對其邊緣進(jìn)行檢查，以確定邊緣與腫瘤位置關(guān)系，這對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及判斷預(yù)后有著重要的指導(dǎo)意義[8，9]。近幾十年來，骨肉瘤手術(shù)切除邊緣分類方法不一，有學(xué)者對此進(jìn)行了回顧性研究[6]，通過查閱了近30年文獻(xiàn)，最終發(fā)現(xiàn)有以下幾種常見的分類方法：Enneking分類法（Musculoskeletal Tumor Society system）、R分類法（American Joint Committee on Cancer R system）、二分法（Dichotomous）、三分法（Trichotomous），測距法（Measurements）， 日本骨科協(xié)會分類法（Japanese Orthopaedic Association）等6種分類方法。在這些方法當(dāng)中文獻(xiàn)中提及最廣的是Musculoskeletal Tumor Society （MSTS）system的分類法和American Joint Committee on Cancer （AJCC） R system分類法。而分類方法眾多，說明在骨肉瘤手術(shù)切除邊緣分類問題上始終沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。甚至有部分文獻(xiàn)則根本沒有提及手術(shù)邊緣，這就說明許多醫(yī)學(xué)工作者對于其無論是認(rèn)識上還是重視上都存在不足。而分類方法不一，則會讓隨后研究比較困難，也不利于醫(yī)學(xué)工作者之間交流。因此骨肉瘤手術(shù)切除邊緣分類應(yīng)該統(tǒng)一并標(biāo)準(zhǔn)化，而普遍適用的手術(shù)切除邊緣分類應(yīng)以簡單、可重復(fù)和能評估預(yù)后為原則[6]。

2.2 MSTS system 和AJCC R system

1980年Enneking及其同事提出了Musculoskeletal Tumor Society （MSTS）system，其按照切緣及手術(shù)范圍分4個等級：病灶內(nèi)，邊緣，廣泛，根治[20] 。30多年來，MSTS system分類依然經(jīng)久不衰，而這在前述文章[6]的中也證實其使用率在所有文獻(xiàn)中是最高的。有學(xué)者指出MSTS system仍是目前應(yīng)用最廣泛的分類系統(tǒng)，其為肌肉骨骼腫瘤手術(shù)邊緣明確做了最好的定義[6]。MSTS system中指出根治性切除才能保證無腫瘤殘留，廣泛切除有可能會有腫瘤跳躍病灶殘留，邊緣切除會殘留跳躍病灶和衛(wèi)星病灶，而病灶內(nèi)切除則會留下鏡下可見腫瘤組織[20]。MSTS system適用于所有骨軟組織腫瘤，應(yīng)用性廣泛，然而其對切除邊緣具體距離腫瘤多少，其并沒有明確距離概念，因此精準(zhǔn)度上不夠。并且其所謂的邊緣和廣泛之說，很大程度取決于術(shù)者的主觀判斷和病理最終結(jié)論[12]。

其次應(yīng)用較廣的分類系統(tǒng)是American Joint Committee on Cancer （AJCC） R system分級，其以術(shù)后鏡下病理標(biāo)本切緣所見分類：RX為未能找到原發(fā)腫瘤，R0為切緣鏡下未見腫瘤，R1為切緣鏡下見腫瘤，R2為切緣肉眼能見腫瘤[21]。R system分類相對于MSTS system，摒棄了手術(shù)邊界模糊不清的概念，完全以顯微鏡下標(biāo)本確實所見為判斷標(biāo)準(zhǔn)，簡單明了，易于掌握，而且客觀真實，廣受病理醫(yī)師推崇。但因為沒有考慮手術(shù)方式，所以在手術(shù)切除具體范圍上未能給手術(shù)醫(yī)師更多的參考，這就決定了AJCC R system很難取代MSTS system在手術(shù)醫(yī)師心目中的地位。

2.3 Birmingham Classification及探討

基于上述兩種常用分類方法年代久遠(yuǎn)且有局限性，因此近年來有學(xué)者提出一種全新分級 [12]：他們認(rèn)為MSTS system是骨肉瘤的化療普及前提出的，僅是一種基于“外科”分期系統(tǒng)，而當(dāng)化療或放射治療等輔助治療效果的地位確定之后，其應(yīng)該與時俱進(jìn);事實上，現(xiàn)有的外科分期系統(tǒng)不但未能體現(xiàn)化療的作用，而且也無法精確腫瘤切除距離而判斷腫瘤是否會復(fù)發(fā)。因而他們提出一種新的分類系統(tǒng)，而這個系統(tǒng)不僅能精確腫瘤切除范圍距離，還能結(jié)合化療反應(yīng)好壞進(jìn)行評估，這就是Birmingham Classification。Birmingham Classification主要根據(jù)腫瘤化療后壞死率和腫瘤距離外周軟組織距離（2mm）來評估腫瘤是否復(fù)發(fā)，其具體分級為：1a： 腫瘤壞死率 > 90%，邊緣 >2 mm;1b： 腫瘤壞死率 > 90% ，邊緣 <2 mm ;2a： 腫瘤壞死率<90%，邊緣 >2 mm;2b： Necrosis<90% ，margins <2 mm。在他們回顧數(shù)據(jù)中，1a有1.4%幾率會原位復(fù)發(fā)，而1b、2a、2b分別是8.3%、16%和23.9%。[12] 與MSTS system相比，Birmingham Classification更注重關(guān)心于MSTS system中邊緣的問題：即什么邊緣是安全的？邊緣多少是合適？而從他們數(shù)據(jù)可以看出，如果腫瘤壞死率高，邊緣距離腫瘤>2 mm，那么原位復(fù)發(fā)率很低（1.4%）。

無論是MSTS system或是AJCC R system，還是前文提到的其他4種分類[6]，都未考慮到影響腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后另一重要因素-化療敏感性。在采用輔助化療之前，骨肉瘤患者即便采取截肢，以獲得最廣泛的腫瘤切除邊緣，其最終效果依舊差強(qiáng)人意[14]。當(dāng)然近年來也有學(xué)者用AJCC R system結(jié)合腫瘤化療壞死率評估腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后[22]。這也恰恰說明了無論是MSTS system或者AJCC R system，單純從邊緣范圍來評估腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后，都存在一定不足。而有學(xué)者專門對這三種不同分類方法進(jìn)行分析比較，最終發(fā)現(xiàn)MSTS system和Birmingham Classification在判斷腫瘤復(fù)發(fā)上要比AJCC R system好[10]。而在手術(shù)切除邊緣劃分引入腫瘤壞死率作為參考，這無疑是種創(chuàng)新。而在邊緣距離上，我國學(xué)者在2012年就報道過在化療敏感情況下，只要腫瘤完整切除，邊界在5mm之內(nèi)或5mm之外，在復(fù)發(fā)上并無區(qū)別，然而他們分析的病例數(shù)并不多[4]。還有學(xué)者提出腫瘤距離外周軟組織距離可以縮小到1mm為界限，當(dāng)然該文章也是要么支持病例數(shù)少，要么只是個人經(jīng)驗[8，10]。而在Birmingham Classification提出2mm手術(shù)切除邊緣之后，我國學(xué)者也對骨肉瘤髓內(nèi)邊緣進(jìn)行研究：他們認(rèn)為骨肉瘤組織在新輔助化療之后，在排除腫瘤跳躍情況下，腫瘤在縱向上至正常骨髓的最大浸潤深度小于4mm[11]。但最終手術(shù)邊緣離腫瘤多少合適，這仍需要更多的病例及時間去驗證。

隨著核磁共振廣泛應(yīng)用于骨肉瘤術(shù)前評估 [23-25]，手術(shù)邊界術(shù)前就能預(yù)判;近年來計算機(jī)輔助技術(shù)在骨科腫瘤手術(shù)中的使用日益廣泛[26-28]，骨肉瘤手術(shù)邊緣計算變得更精準(zhǔn)。手術(shù)切除邊緣影響著手術(shù)方式，由于手術(shù)方式很多時候受經(jīng)驗和主觀因素影響，所以手術(shù)切除邊緣是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)往往需要最終病理進(jìn)行確定，而這也是MSTS system和AJCC R system的各自理論來源，一種偏向手術(shù)，一種傾向于病理。實際臨床中，手術(shù)腫瘤切除范圍在縱平面上一般切除骨邊緣距離腫瘤3-5cm長度[11，29];也有學(xué)者提出可以距離腫瘤1.5cm[7]。在一些特殊病例里，如在行部分切除保關(guān)節(jié)的病例里，截骨長度則必須更精確。比如我國已有學(xué)者報道對近膝關(guān)節(jié)骨旁骨肉瘤病人做選擇性保膝關(guān)節(jié)手術(shù)和脛骨遠(yuǎn)端骨肉瘤患者選擇性行保踝關(guān)節(jié)手術(shù)[30，31]。于他們來說，手術(shù)邊緣估算的精確無疑是手術(shù)成功的保證。

3? 結(jié)語

骨肉瘤的手術(shù)切除邊緣分類由傾向手術(shù)的MSTS system，再到傾向病理的AJCC R system，最后到如今結(jié)合手術(shù)，病理和化療的Birmingham Classification，一定程度上也反映了醫(yī)學(xué)工作者對骨肉瘤治療的認(rèn)識不斷加深。新輔助化療+手術(shù)+輔助化療已成為大部分骨肉瘤患者的主要治療方式，而腫瘤壞死率對預(yù)后判斷已毋庸置疑。而在眾多影響骨肉瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的因素之中，手術(shù)方式和手術(shù)切除邊緣是唯一與手術(shù)醫(yī)師直接相關(guān)的，而手術(shù)邊緣的選擇又直接影響手術(shù)方式，精確的手術(shù)切除邊緣確定無疑能給手術(shù)方式上多一些參考，而腫瘤壞死率的好壞，或者會是手術(shù)方式選擇上的一個重要的保障。

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