前列腺腺癌伴鱗癌分化一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳建剛 潘永昇 顧棟華 朱華 陸明 鄭兵

【摘要】前列腺癌是美國男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤【1】。在前列腺癌的病理類型中，腺癌最常見，約占95%。原發(fā)性前列腺鱗癌（prostate squamous cell cancer， PSCC）非常少見，國內(nèi)僅有散在幾例報道【2-4】。前列腺鱗癌具有早期診斷困難、惡性程度高、預(yù)后差的臨床特點(diǎn)，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。現(xiàn)報道我院診治的1例前列腺腺癌伴鱗癌分化的患者臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)對該腫瘤的臨床特征及治療方法等進(jìn)行討論。

病例資料

患者，男，73歲，因“排尿不暢1月”于2017年5月31日入院，既往有腎病綜合征病史，余無特殊。直腸指檢：前列腺Ⅱ°增生，中央溝淺，質(zhì)地韌，無壓痛，未捫及硬結(jié)，周圍界限清。B超提示前列腺增生，右腎積水。前列腺特異性抗原：tPSA 0.77ng/ml，fPSA 0.26ng/ml，f/tPSA 0.34。擬診為“1、前列腺病變 2、右腎積水”收住院。入院后血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、胸部CT及心電圖等常規(guī)檢查檢驗(yàn)未見明顯異常。前列腺M(fèi)RI（平掃+增強(qiáng)）示：1、前列腺CZ、TZ區(qū)Ca，PI-RADS 4分;侵犯膀胱及右輸尿管下端，右側(cè)輸尿管積水。2、膀胱后壁Ca可能大。3、髂總、右側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)顯示。MRU：結(jié)合前列腺M(fèi)R檢查，前列腺Ca，侵犯膀胱及右輸尿管下端，右側(cè)輸尿管積水。2、膀胱后壁Ca可能大。3、兩側(cè)髂血管周圍多發(fā)滲出。4、腹膜后腹主動脈旁、髂總動脈、髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢順利，活檢病理提示：高級別上皮內(nèi)瘤變（High grade PIN），建議復(fù)查（結(jié)合本院免疫組化IP2017-0667）?；颊呒凹覍僖笮薪?jīng)尿道前列腺電切術(shù)（TURP），緩解排尿不暢癥狀。于2017年6月15日在全麻下行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)中見前列腺兩側(cè)葉增生，毛糙樣改變，右側(cè)前列腺侵犯右側(cè)輸尿管開口，膀胱頸抬高明顯，電切順利。術(shù)后病理提示：前列腺腺癌，Gleason 5+5分，伴鱗癌分化（結(jié)合本院免疫組化IP2017-0725）。完善全身骨顯像提示：兩側(cè)恥骨骨病變，建議2月后復(fù)查。建議患者進(jìn)一步行放療或化療，但出于經(jīng)濟(jì)原因，患者拒絕了放、化療，最后予康士得、諾雷得規(guī)律內(nèi)分泌治療。第二次內(nèi)分泌治療期間復(fù)查前列腺特異性抗原：tPSA 0.41 ng/ml，fPSA 0.10 ng/ml，f/tPSA 0.24，;睪酮 0.01 ng/ml;全腹部CT：1、前列腺癌侵犯膀胱、右側(cè)輸尿管，伴腹膜后、兩側(cè)盆壁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩側(cè)恥骨轉(zhuǎn)移，右腎積水。2、左側(cè)精囊腺受侵犯可能大。后患者因“腰痛伴尿少2天”于2017年8月25日入院，查腎功能：肌酐 816 umol/L，全腹部CT：1、前列腺癌侵犯膀胱、右側(cè)輸尿管，伴腹膜后、兩側(cè)盆壁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩側(cè)恥骨轉(zhuǎn)移。右腎積水，左側(cè)腎周及腸系膜多發(fā)滲出，腹腔積液。2、左側(cè)精囊腺受侵犯可能大。行右側(cè)經(jīng)皮腎造瘺術(shù)順利。但病情進(jìn)展，病人很快于次月因多臟器功能衰竭而死亡。

討論

原發(fā)性前列腺鱗狀細(xì)胞癌（PSCC）在臨床上非常罕見，據(jù)文獻(xiàn)報道，其發(fā)病率在原發(fā)性前列腺癌中不足1%【5】。有學(xué)者認(rèn)為，PSCC的組織來源于尿道移行上皮及尿道周圍部的導(dǎo)管內(nèi)【6】，是尿道周圍腺上皮鱗狀化生及惡變所致，多繼發(fā)于前列腺癌放療或內(nèi)分泌治療后，或結(jié)石慢性刺激等【7】。

由于PSCC缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，早期診斷較為困難，其臨床癥狀通常包括下尿路癥狀（LUTS）和骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，不一定伴有PSA水平的升高【7】。此外，PSCC的骨轉(zhuǎn)移通常表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞，而非一般前列腺腺癌的成骨性改變。PSCC多為疑似前列腺癌的患者經(jīng)前列腺活檢而診斷，其診斷多采用Mott（1979）的診斷標(biāo)準(zhǔn)【8】：①有明顯的惡性腫瘤特征;②有角化、細(xì)胞間橋、癌串珠巢等鱗狀上皮癌的組織像;③不伴隨鱗狀上皮化生的腺癌組織像;④既往無雌激素治療史;⑤排除其他臟器鱗狀上皮癌，特別是膀胱。

PSCC起病隱匿，不易與良性前列腺增生（BPH）鑒別。本例患者就診時主訴排尿不暢，術(shù)前tPSA 0.77ng/ml，直腸指檢時未觸及硬結(jié)，由于術(shù)前行前列腺M(fèi)RI檢查提示為前列腺Ca可能，才進(jìn)一步行前列腺穿刺活檢，病理亦僅提示為高級別上皮內(nèi)瘤變。進(jìn)一步行TURP，最終術(shù)后病理證實(shí)為前列腺腺癌，Gleason 5+5分，伴鱗癌分化。因腫瘤本身惡性程度高，患者病情進(jìn)展迅速，術(shù)后3月內(nèi)即出現(xiàn)全身多臟器功能衰竭而死亡。

原發(fā)性前列腺鱗癌與腺癌相比，惡性程度高，轉(zhuǎn)移早，確診后中位生存期為14個月【9】。目前尚無明確證據(jù)表明PSCC對不同的治療方法有效，包括手術(shù)、化療和放療。但是，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道，多種方式聯(lián)合治療有利于延長患者的生存期。Majeed等采用根治性前列腺切除+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后聯(lián)合米托蒽醌和外照射治療，使患者無病生存18個月【10】。Biswas等使用絲裂霉素C和5-氟尿嘧啶（5FU）靜脈滴注，并聯(lián)合盆腔放射治療，27個月后復(fù)查仍未見腫瘤復(fù)發(fā)【11】。臧桐等通過姑息性手術(shù)聯(lián)合放療，緩解了患者的排尿癥狀，并延長了壽命【4】。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，外放射治療聯(lián)合多西他賽化療，可以有效控制PSCC的進(jìn)展，延長患者生存期【12】。不同于前列腺腺癌，PSCC的組織來源可能是前列腺尿道上皮、尿道移行上皮或前列腺腺泡基底細(xì)胞。因此，內(nèi)分泌治療對PSCC無效。在本例患者，內(nèi)分泌治療前后，PSA始終處于較低值，并無明顯變化，提示PSCC對內(nèi)分泌治療無效?；颊呤芟抻诮?jīng)濟(jì)條件及個人意愿，未能及時進(jìn)一步放療或化療，最終病情迅速進(jìn)展，導(dǎo)致死亡。本例患者從確診為PSCC到死亡，僅有3個月左右時間，遠(yuǎn)低于上述文獻(xiàn)報道的生存期，筆者認(rèn)為，PSCC本身的高惡性程度及對各種治療方式的不敏感是主要原因，但患者自身合并的腎病綜合征亦有可能促進(jìn)了最終全身多臟器功能衰竭的進(jìn)展。

基因檢測及靶向治療是近年來臨床研究的熱點(diǎn)。隨著第二代測序技術(shù)（next generation sequencing， NGS）在前列腺癌診療中愈加廣泛的應(yīng)用，精準(zhǔn)治療使越來越多的前列腺癌患者受益【13】。《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》（2018.V4）指出，通過檢測BRCA1、 BRCA2、ATM、 PALB2及FANCA等DNA同源重組修復(fù)基因的胚系與體細(xì)胞基因突變，可以指導(dǎo)早期的鉑類化療藥物使用。在國外，已有權(quán)威文獻(xiàn)報道，具有DNA同源重組修復(fù)基因突變（如BRCA2、PALB2或ATM）的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，可以通過鉑類藥物的化療，有效延長生存期【14】。該患者去世1年余后，筆者聯(lián)系了患者女兒，在征得其同意并取得授權(quán)后，利用患者的部分前列腺標(biāo)本進(jìn)行了基因檢測。發(fā)現(xiàn)該患者攜帶體系RAD54L、ATM基因突變，提示可能對奧拉帕利敏感，可能對鉑類治療響應(yīng)較好。根據(jù)基因檢測結(jié)果，筆者推測，在患者術(shù)后病理出來之后，如能及時跟上鉑類藥物的化療，應(yīng)該可以起到延長患者生存期的作用。

綜上所述，原發(fā)性前列腺鱗癌有別于前列腺腺癌，其惡性程度更高，預(yù)后差，并且治療方式也存在爭議。但是，多模式的聯(lián)合治療，如手術(shù)、放療、化療、基因檢測及靶向治療，應(yīng)該可以在一定程度上延長患者的生存期。

參考文獻(xiàn)：

【1】Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cancer Statistics， 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67（1）：7-30.

【2】張金剛，文兆峰，劉永國， 等.前列腺鱗癌多發(fā)轉(zhuǎn)移1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國男科學(xué)雜志，2017，31（6）：60-62.

【3】王鵬飛，張洋，石家齊， 等.原發(fā)性前列腺鱗癌1例報告[J].中國男科學(xué)雜志，2016，30（2）：61-62，64.

【4】臧桐，張國暉，孫風(fēng)嶺， 等.原發(fā)性前列腺鱗癌2例[J].臨床泌尿外科雜志，2005，20（11）：651-651.

【5】Parwani AV ， Kronz JD ， Genega EM ， et al. Prostate carcinoma with squamous differentiation： an analysis of 33 cases. Am J Surg Pathol 2004 May;28 （5）：651-7.

【6】John TT ， Bashir J ， Burrow CT ， et al. Squamous cell carcinoma of the prostate--a case report. Int Urol Nephrol 2005 ;37 （2）：311-3.

【7】Malik RD ， Dakwar G ， Hardee ME ， et al. Squamous cell carcinoma of the prostate. Rev Urol 2011 ;13 （1）： 56-60.

【8】Mott LJ. Squamous cell carcinoma of the prostate： report of 2 cases and review of the literature. J Urol 1979 Jun;121 （6）： 833-5.

【9】Biswas T ， Podder T ， Lepera PA ， et al. Primary squamous cell carcinoma of the prostate： a case report of a rare clinical entity. Future Sci OA 2015 Nov;1 （3）： FSO18.

【10】Majeed F ， Javed TA ， Khan AU ， et al. Primary squamous cell carcinoma of the prostate： a novel chemotherapy regimen. J Urol 2002 Aug;168 （2）： 640.

【11】Biswas T ， Podder T ， Lepera PA ， et al. Primary squamous cell carcinoma of the prostate： a case report of a rare clinical entity. Future Sci OA 2015 Nov;1 （3）： FSO18.

【12】Moriyama H， Kajiwara M， Yonehara S. Primary Squamous Cell Carcinoma of the Prostate in which Docetaxel Therapy was Effective ： A Case Report. Hinyokika Kiyo. 2016 May;62（5）：259-64.

【13】中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會前列腺癌學(xué)組.中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2018年版）[J].中國癌癥雜志，2018，28（8）：627-633.

【14】Kumar A， Coleman I， Morrissey C. et al. Substantial interindividual and limited intraindividual genomic diversity among tumors from men with metastatic prostate cancer. Nat Med. 2016 Apr;22（4）：369-78.