黃勉,李琳,李芬,劉超強(qiáng),鄧雪梅,楊淑殷,萬(wàn)埝
我國(guó)65歲以上人群中癡呆患病率約為5%,其中阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為常見(jiàn)類(lèi)型[1]。β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積構(gòu)成的老年斑是其主要病理學(xué)特征,根據(jù)AβC末端結(jié)構(gòu)將其分為Aβ40和Aβ42,于腦脊液和血液中均能檢測(cè)出,腦脊液Aβ42水平下降是AD患者病理改變的重要證據(jù)[2]。高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)對(duì)神經(jīng)元有直接毒性,并可增強(qiáng)淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性[3]。脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽,對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用,是癡呆的重要保護(hù)因子[4]。因此,本研究對(duì)AD患者血漿Hcy、APN水平與認(rèn)知功能障礙程度之間的相關(guān)性展開(kāi)分析。
選擇2014年3月至2018年3月我院收治的AD患者96例納入AD組;選擇同期在我院體檢的健康志愿者30例納入對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]中AD診斷標(biāo)準(zhǔn)者;入組前未使用抗精神病藥物或抗膽堿酯酶藥物;知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能異常、惡性腫瘤、顱腦外傷等疾病者;合并其他神經(jīng)、精神疾病者;臨床資料不全者。AD組中,男65例,女31例;年齡65~79歲,平均(76.27±5.94)歲;受教育程度為文盲36例,小學(xué)36例,中學(xué)及以上24例;根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating,CDR)[6]將其分為輕度AD亞組38例、中度AD亞組39例及重度AD亞組19例。對(duì)照組中,男19例,女11例;年齡65~80歲,平均(76.63±6.52)歲;受教育程度為文盲11例,小學(xué)12例,中學(xué)及以上7例。AD組與對(duì)照組的性別、年齡、受教育程度等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
所有受試者于入組時(shí)采集清晨空腹靜脈血6 mL,離心分離血漿,采用雅培I2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血漿Hcy水平;采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿APN水平,試劑盒購(gòu)自北京艾德萊生物科技有限公司;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿Aβ40、Aβ42水平,試劑盒購(gòu)自上海潤(rùn)裕生物科技有限公司;均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的操作步驟進(jìn)行。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)[7]評(píng)估受試者認(rèn)知功能障礙程度,該量表涵蓋11個(gè)條目總計(jì)30分,評(píng)分越高表示精神智力狀態(tài)越好。
采用SPSS 19.0軟件,血漿Hcy、APN水平及MMSE評(píng)分等連續(xù)性資料均用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析,組內(nèi)兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn);血漿Hcy、APN水平與MMSE評(píng)分相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析;以P<0.05提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
各組血漿Hcy、APN水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);血漿Hcy水平重度AD亞組高于輕、中度AD亞組和對(duì)照組,中度AD亞組高于輕度AD亞組和對(duì)照組,輕度AD亞組高于對(duì)照組(均P<0.05);血漿APN水平重度AD亞組低于輕、中度AD亞組和對(duì)照組,中度AD亞組低于輕度AD亞組和對(duì)照組,輕度AD亞組低于對(duì)照組(均P<0.05),見(jiàn)表1。
表1 各組受試者血漿Hcy、APN水平差異(±s)
表1 各組受試者血漿Hcy、APN水平差異(±s)
注:與對(duì)照組比較,①P<0.05;與輕度AD亞組比較,②P<0.05;與中度AD亞組比較,③P<0.05
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各組血漿Aβ40水平無(wú)顯著性差異(P>0.05),血漿Aβ42水平及MMSE評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);血漿Aβ42水平及MMSE評(píng)分重度AD亞組低于輕、中度AD亞組和對(duì)照組,中度AD亞組低于輕度AD亞組和對(duì)照組,輕度AD亞組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。
表2 各組血漿Aβ40、Aβ42水平及MMSE評(píng)分比較(±s)
表2 各組血漿Aβ40、Aβ42水平及MMSE評(píng)分比較(±s)
注:與對(duì)照組比較,①P<0.05;與輕度AD亞組比較,②P<0.05;與中度AD亞組比較,③P<0.05
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Pearson相關(guān)分析表明,AD患者血漿Hcy水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05);血漿APN水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著正相關(guān)性(P<0.05),見(jiàn)表3。
表3 血漿Hcy、APN水平與AD患者M(jìn)MSE評(píng)分的相關(guān)性分析
AD是一組多見(jiàn)于老年人的中樞神經(jīng)退行性疾病。Hcy是一種含硫氨基酸,是甲硫氨酸脫甲基的代謝產(chǎn)物[8]。APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種對(duì)人體有保護(hù)作用的細(xì)胞因子。APN對(duì)腦神經(jīng)元具有保護(hù)作用,其可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated proteinkinase,AMPK)途徑降低體內(nèi)的活性氧水平,明顯減輕海仁酸引起的小鼠海馬神經(jīng)元興奮性中毒[12]。本研究中,血漿Hcy水平重度AD亞組高于輕、中度AD亞組和對(duì)照組,中度AD亞組高于輕度AD亞組和對(duì)照組,輕度AD亞組高于對(duì)照組;血漿APN水平重度AD亞組低于輕、中度AD亞組和對(duì)照組,中度AD亞組低于輕度AD亞組和對(duì)照組,輕度AD亞組低于對(duì)照組;表明血漿Hcy水平升高及APN水平降低與AD病情進(jìn)展存在一定聯(lián)系。
Aβ為呈β型折疊的三維空間結(jié)構(gòu),具有較強(qiáng)自聚性,極容易形成難溶解的沉淀,其主要有Aβ40、Aβ42 2種形式,腦內(nèi)Aβ42水平雖低于Aβ40,但更容易聚集形成沉積,是AD腦組織內(nèi)老年斑形成的主要病理因素[9]。本研究也顯示,AD患者血漿Aβ 42水平及MMSE評(píng)分隨病情加重逐漸降低,顯著低于對(duì)照組。Aβ產(chǎn)生增加沉積將導(dǎo)致或加重老年斑的形成,海馬神經(jīng)元對(duì)Aβ誘導(dǎo)的腦損傷的敏感度及對(duì)興奮毒性和氧化損傷的易感性增加將導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損害,造成認(rèn)知、記憶等功能損害,引起AD及導(dǎo)致AD病情進(jìn)展。
同時(shí),本研究顯示,AD患者血漿Hcy水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著負(fù)相關(guān)性,血漿APN水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著正相關(guān)性,表明血漿Hcy水平升高、APN水平降低與AD患者認(rèn)知功能障礙加重密切相關(guān)。Dayon L等[10]研究發(fā)現(xiàn),Hcy可通過(guò)誘導(dǎo)Herp蛋白和PS1、PS2反應(yīng)使Aβ產(chǎn)生增加,并可增加海馬神經(jīng)元對(duì)Aβ誘導(dǎo)的腦損傷的敏感度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,Hcy可能參與神經(jīng)變性病發(fā)病機(jī)制,高血漿Hcy可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡并顯著提高海馬神經(jīng)元對(duì)興奮毒性和氧化損傷的易感性[11]。Yoon G等[13]研究還發(fā)現(xiàn),APN通過(guò)參與脂質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常引起的具有神經(jīng)表型特點(diǎn)的溶酶體儲(chǔ)存障礙,從而減少Aβ的產(chǎn)生和堆積。APN對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用以及對(duì)Aβ的產(chǎn)生、堆積的抑制作用均對(duì)AD病情改善有重要意義。Pákáski M等[14]研究也發(fā)現(xiàn),服用多奈哌齊的AD患者血漿ANP顯著升高,認(rèn)知功能顯著改善,亦說(shuō)明血漿ANP水平升高對(duì)AD患者認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。
綜上所述,AD患者隨病情加重血漿Hcy水平顯著升高,血漿APN水平顯著降低,其與AD患者認(rèn)知障礙程度密切相關(guān),檢測(cè)該指標(biāo)對(duì)評(píng)估患者病情、指導(dǎo)臨床治療有一定價(jià)值。