?李月輝

摘 要：目的 改進(jìn)安立生坦的合成工藝。方法 以 2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯為起始原料，先水解再經(jīng)過（R）-（+）- 1-苯乙胺拆分得到（S）-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，最后在氨基鋰的作用下，與 4，6-二甲基-2-甲磺?；奏し磻?yīng)得到安立生坦，再將安立生坦進(jìn)行精制純化。結(jié)果 每個(gè)中間產(chǎn)物的質(zhì)量要求均可達(dá)到95%以上，成品比旋度在+167°- +171°，經(jīng) HPLC 檢測純度在98.0%～102.0%，。結(jié)論 本方法改進(jìn)后的生成應(yīng)用效果好，回收率有大幅提升，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：安立生坦;合成工藝;改進(jìn)

安立生坦（ambrisentan，Letairis）是由美國Myogen生物制藥公司開發(fā)的一種選擇性內(nèi)皮素受體A（ETAR）拮抗劑，其化學(xué)名為（+）-（2S）-2-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。安立生坦片可強(qiáng)效抑制內(nèi)皮素所致血管收縮，2007年6月15日獲得美國FDA批準(zhǔn)，口服用于肺動脈高壓（PAH）的治療。目前，該品種國內(nèi)只有原研進(jìn)口產(chǎn)品，筆者所在公司的安立生坦原料藥生產(chǎn)工藝通過不斷改進(jìn)，提高了效率，降低了成本，處于全國領(lǐng)先水平。本文主要節(jié)選了2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（5）、 （S）-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（6）和安立生坦的制備改進(jìn)工業(yè)工藝。

1 儀器與試劑

高分辨超導(dǎo)核磁共振譜儀;YRT-3 熔點(diǎn)儀;Agilent 1260 液相色譜儀;XS205 型電子稱量儀。

2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯;（R）-（+）-1-苯乙胺;4，6-二甲基-2-甲磺?；奏?這些試劑均為市售標(biāo)準(zhǔn)純。

2 安立生坦的合成工藝

2.1 2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（5）的制備

在周轉(zhuǎn)桶中加入5.00倍（4）重量的純化水，再加入0.21倍（4）重量的氫氧化鈉，攪拌溶解。將氫氧化鈉溶液倒入100L反應(yīng)釜，再加入（4），開啟蒸汽，攪拌加熱至內(nèi)溫90-95℃，保持內(nèi)溫90-95℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)至溶液澄清時(shí)，開始TLC監(jiān)測，至反應(yīng)完全，停止加熱。將所得固體物料均勻鋪在托盤上，入干燥箱內(nèi)，45±5℃，干燥3小時(shí)。期間，每一小時(shí)翻料一次。得（5）。

2.2 （S）-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（6）的制備

向100L反應(yīng)釜中加入4.72倍甲醇，開攪拌，再加入白色固體（5），再加入5.89倍（5）重量的甲基叔丁基醚。攪拌加熱控制溫度（50-55℃）至溶清。取0.22倍（5）重量的R-（+）-α-苯乙胺加入反應(yīng)釜，控制溫度不變至溶清。將反應(yīng)液放入到周轉(zhuǎn)桶中，靜置析晶16-18小時(shí)。倒出上清液，過濾，用1.47倍（5）重量的甲基叔丁基醚洗滌周轉(zhuǎn)桶，一并過濾至無明顯液滴滴下。將所得固體平鋪在托盤上，置干燥箱內(nèi)，55±5℃下，干燥2小時(shí)。期間，每小時(shí)翻料一次，得（6）。

2.3 安立生坦（1）的制備

向50L反應(yīng)釜加入（6）及9.44倍（m/m）（6）重量的DMF，開攪拌，開啟循環(huán)冷卻液，將反應(yīng)液內(nèi)溫降至10℃，保持冷卻降溫，緩慢加入0.73倍（6）重量的叔丁醇鈉，加料速度應(yīng)保持內(nèi)溫不超過15℃，加完后，保持內(nèi)溫10～15℃繼續(xù)攪拌20分鐘。再緩慢加入0.71倍（6）重量的2-甲磺?；?4，6-二甲基嘧啶，加料速度應(yīng)保持內(nèi)溫不超過20℃。加完后，保持內(nèi)溫在15℃以下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，開始TLC監(jiān)測至（6）反應(yīng)完全。再向反應(yīng)釜加入6.55倍（6）重量的正己烷和8.94倍（6）重量的乙酸乙酯，攪拌10分鐘，靜置10分鐘。分別收集乙酸乙酯層和水層。水層再倒入100L反應(yīng)釜，重復(fù)上述萃取后集中待處理。

將乙酸乙酯萃取液分批轉(zhuǎn)入20L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮，前兩次的濃縮至約2L，第三次的萃取液濃縮至5L時(shí)，將前兩次濃縮液過濾，用第三次的濃縮液洗滌轉(zhuǎn)移桶及旋蒸瓶，再過濾，濾液合并，濃縮至無明顯液體滴下（約4L）。將濃縮液轉(zhuǎn)移至周轉(zhuǎn)桶中。在另一周轉(zhuǎn)桶中加入20.00倍（6）重量的純化水，將濃縮液緩慢加入純化水中，邊加邊攪拌（加料時(shí)間約為10分鐘），加完后攪拌5分鐘。將懸濁液分批倒入布氏漏斗中過濾，抽濾至無液體滴下。用2.00倍（6）重量的純化水，洗滌周轉(zhuǎn)桶，后將洗液一起過濾至無液體滴下。將濾得濕品轉(zhuǎn)入周轉(zhuǎn)桶，加入0.90倍（6）重量乙酸乙酯，攪拌15分鐘，慢慢加入2.77倍（6）重量正己烷，加料完畢后，繼續(xù)攪拌30min，過濾，濾餅用1倍（6）重量的正己烷淋洗。移到鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)，50℃±5℃下，干燥7小時(shí)，期間，每2小時(shí)翻料一次。得（1）。

3 結(jié)果與討論

中間體制備過程中應(yīng)當(dāng)注意：（5）制備過程中，氫氧化鈉與水混合時(shí)會劇烈放熱，加入時(shí)應(yīng)緩慢加入。（6）的制備過程中，靜置結(jié)晶保持液面靜止，自然降溫結(jié)晶。安立生坦（1）的制備過程中，加料應(yīng)保持內(nèi)溫不超過20℃;將反應(yīng)液加入到冷水中，滴加速度要求緩慢，避免水析晶產(chǎn)生塊狀固體。

每個(gè)中間產(chǎn)物的質(zhì)量要求均可達(dá)到95%以上，成品比旋度在+167°- +171°，經(jīng) HPLC 檢測純度在98.0%～102.0%。本方法改進(jìn)后的生成應(yīng)用效果好，回收率有大幅提升，在工業(yè)化生產(chǎn)中能夠取得很好的利用效益。

參考文獻(xiàn)

[1]高效液相色譜法測定安立生坦片的有關(guān)物質(zhì)[J].王博，李洪起，連瀟嫣，孟策，任曉文. 中國藥學(xué)雜志.2015，（06）.

[2]頂空氣相色譜法測定安立生坦原料中的殘留溶劑[J].陳保來，仲艷，孫鑫，李家春，黃文哲，王振中，蕭偉. 中國藥師.2016，（01）.

作者簡介：李月輝（1980-），女，漢，甘肅人，本科，醫(yī)藥工程師，宜昌天仁藥業(yè)有限責(zé)任公司，研究方向：原料藥合成相關(guān)。