鄭麗華 吳尚 張晶 張澤鵬 王昕儀 楊天碩 趙亞恒 賀新奇 劉運(yùn)江

乳腺癌是全球女性最常被診斷的癌癥，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因[1]。我國大部分居民對乳腺癌認(rèn)識不夠，自我檢查和定期體檢意識不強(qiáng)，一部分病人在診斷之初就已經(jīng)存在了局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。因此，尋求對乳腺癌預(yù)后有預(yù)測價(jià)值的標(biāo)志物以識別高危病人，并對此類病人采取臨床干預(yù)措施和后續(xù)的精準(zhǔn)化治療至關(guān)重要。纖維蛋白原(FIB)是由肝細(xì)胞合成的糖蛋白，在一些癌癥病人體內(nèi)升高[2]。本研究探討術(shù)前血漿纖維蛋白原水平與女性三陰性乳腺癌病人總生存期(overall survival，OS)的關(guān)系。

對象與方法

一、對象

2009年12月～2012年12月收治的三陰性乳腺癌并行手術(shù)治療的女性病人295例。根據(jù)《美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期手冊》第8版標(biāo)準(zhǔn)對295例病人進(jìn)行術(shù)后分期：Ⅰ期87例，Ⅱ期149例，Ⅲ期59例，Ⅳ期0例。收集指標(biāo)包括FIB、年齡、OS、白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、中性粒細(xì)胞(NG)、淋巴細(xì)胞(LY)、體重指數(shù)(BMI)、白蛋白(AL)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(ALN)、絕經(jīng)(MEN)及病理指標(biāo)TNM 分期、Ki-67、p53、淋巴管侵襲(LI)、組織學(xué)分級(HG)情況。

二、方法

采用門診、電話和病歷查閱方式對295例病人進(jìn)行隨訪，主要觀察指標(biāo)為OS。OS定義為從病理確診時(shí)間至任何原因?qū)е虏∪怂劳龌蚰┐坞S訪時(shí)間，隨訪至2016年7月31日，隨訪時(shí)間為1～77個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為54個(gè)月，均獲得完整的隨訪資料。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.一般資料見表1。使用X-Tile軟件找到FIB的最佳切斷值，將病人分成兩組，F(xiàn)IB<3.7 g/L組和FIB≥3.7 g/L組，分別記錄兩組病人各種指標(biāo)。

2.Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，結(jié)果見表2。結(jié)果變量：無病生存期(disease free survival，DFS)、OS。暴露變量：年齡、WBC、NG、LY、RBC、HB、PLT、AL、LI、HG、TNM分期、ALN、p53、Ki-67、MEN、BMI、FIB分組，調(diào)整變量：None。結(jié)果得出術(shù)前FIB越高，OS越差(HR，2.4，95% CI，1.1，4.9，P=0.002)，此外，存在淋巴管浸潤、較高的TNM分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，OS和DFS也越差。使用 COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果見表3。術(shù)前FIB是OS的獨(dú)立預(yù)后因子，且FIB越高，OS越差(HR，2.2，95%CI，1.1，4.6，P=0.028)，但術(shù)前FIB不是DFS 的獨(dú)立預(yù)后因子。

表1 295例女性原發(fā)性三陰性乳腺癌病人一般資料

3.多因素分析見圖1。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)IB值越高，OS越短(P<0.05)，并隨著隨訪時(shí)間的延長，即FIB高表達(dá)組的死亡人數(shù)所占比例明顯升高。

表2 影響女性三陰性乳腺癌病人生存的單因素分析

續(xù)上表

表3 影響女性三陰性乳腺癌病人生存的多因素分析

討 論

FIB分子由肝細(xì)胞合成的分子量為340 a共價(jià)二聚體，活化的凝血酶將其轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。FIB在癌癥病人體內(nèi)會增高，部分是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞表達(dá)和釋放促凝活性因子，作用于機(jī)體使纖維蛋白原增高[3]。FIB的升高與炎癥有關(guān)，一些慢性炎癥的結(jié)局就是癌癥，癌癥病人體內(nèi)的炎性介質(zhì)也會增高，如白細(xì)胞介素-6。有研究表明，F(xiàn)IB升高與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)，并可作為預(yù)測是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)[4-5]。FIB還與非小細(xì)胞肺癌中的淋巴轉(zhuǎn)移和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變狀態(tài)相關(guān)[6]。術(shù)前FIB是預(yù)測胰腺癌疾病是否進(jìn)展、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體生存率較差的潛在標(biāo)志物[7]。高表達(dá)的FIB通過與成纖維細(xì)胞生長因子-2和血管內(nèi)皮生長因子相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、增殖和遷移[8-9]，通過增加波形蛋白的表達(dá)，降低鈣黏蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[10]。

本研究結(jié)果表明，F(xiàn)IB是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析表明，術(shù)前FIB越高，OS越差。此外，淋巴導(dǎo)管浸潤、較高的TNM分期、腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)也與病人OS和DFS顯著相關(guān)。使用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌病人中，術(shù)前FIB是OS獨(dú)立的預(yù)后因子，且FIB越高，OS越差。但是，F(xiàn)IB水平卻不是DFS的獨(dú)立預(yù)后因子。一篇Meta分析顯示，術(shù)前FIB高表達(dá)水平明顯與乳腺癌病人低的OS有關(guān)，亞組分析中表明，與美洲組乳腺癌病人相比，F(xiàn)IB在亞洲組乳腺癌病人中具有更好的預(yù)測價(jià)值[11]。另一篇Meta分析不但表明基線血漿FIB的升高與較差的OS顯著相關(guān)(HR=1.69；95%CI=1.48，1.92)，同時(shí)基線血漿FIB水平高的病人DFS顯著縮短[12]。在FIB與DFS的關(guān)系上，上述結(jié)果與我們研究結(jié)果的差異可能因?yàn)闃颖纠龜?shù)較少，隨訪時(shí)間較短或其他相關(guān)因素，一些變量之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前FIB在女性三陰性乳腺癌病人的預(yù)后中具有重要意義，術(shù)前低FIB表達(dá)是三陰性乳腺癌OS的獨(dú)立預(yù)后因素。術(shù)前FIB有望成為一個(gè)針對三陰性乳腺癌新的分子標(biāo)志物。本研究結(jié)果具有良好的臨床實(shí)用價(jià)值，標(biāo)本收集簡單。纖維蛋白原還可以不斷重復(fù)測量，價(jià)格廉價(jià)，病人易于接受。