馮文文 崔岱 楊濤

高尿酸血癥(HUA)是指嘌呤代謝異常引起血尿酸升高的一種代謝綜合征，簡(jiǎn)單定義為非同日兩次血尿酸的水平超過420 μmol/L(無論男女)。血尿酸過高時(shí)在血液或組織液中可析出尿酸鹽結(jié)晶，沉積在腎臟、關(guān)節(jié)滑膜等多種組織中，引起局部炎癥和組織損傷，最終發(fā)展為痛風(fēng)或尿酸性腎病。近年來隨著生活水平的提高，HUA患病率逐年上升。最新研究結(jié)果顯示中國HUA的總體患病率為13.3%，痛風(fēng)患病率為1.1%[1]，HUA與痛風(fēng)密不可分，并且是糖尿病[2-3]、心血管疾病、慢性腎臟病(CKD)及腦卒中等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布了《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》[4]。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來HUA及痛風(fēng)研究結(jié)果和新證據(jù)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)遵循GRADE證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)，采用臨床循證指南制定流程，于2020年1月發(fā)布了更適合我國國情的《中國高尿酸血癥和痛風(fēng)診療指南(2019)》(以下簡(jiǎn)稱本指南)[5]，其中包括3項(xiàng)推薦總則和針對(duì)10個(gè)臨床問題的推薦意見，內(nèi)容包括疾病的診斷、治療和管理，同時(shí)還提出了“亞臨床痛風(fēng)”、“難治性痛風(fēng)”等新概念和觀點(diǎn)，為醫(yī)務(wù)人員提供了臨床實(shí)踐的最佳證據(jù)。本文對(duì)本指南的關(guān)鍵要點(diǎn)進(jìn)行解讀，具體介紹如下。

一、痛風(fēng)的診斷和HUA的臨床分型

1.痛風(fēng)的診斷

痛風(fēng)的診斷依然采用2015年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，將“至少1次外周關(guān)節(jié)或滑囊腫脹、疼痛或觸痛”作為診斷痛風(fēng)的必要條件，將“在有癥狀的關(guān)節(jié)或滑膜液中發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結(jié)晶(MSU)或出現(xiàn)痛風(fēng)石”作為確診的充分條件，若不符合此項(xiàng)充分條件，則依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果累計(jì)賦分,≥8分可臨床診斷痛風(fēng)(表1)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)除充分考慮患者的臨床癥狀及血清尿酸水平外，還納入了MSU沉積及高頻超聲、雙能CT等影像學(xué)檢查結(jié)果，使痛風(fēng)診斷的敏感性和特異性均得到顯著提升。

2.亞臨床痛風(fēng)的定義

隨著對(duì)HUA和痛風(fēng)病理生理學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA和痛風(fēng)是一個(gè)連續(xù)的病理過程，因此本指南提出了一個(gè)新概念——亞臨床痛風(fēng)，即患者雖無痛風(fēng)的急性發(fā)作，但影像學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)有尿酸鈉沉積和(或)痛風(fēng)性骨侵蝕，是介于無癥狀HUA和痛風(fēng)的中間階段。這一定義的提出強(qiáng)調(diào)了對(duì)痛風(fēng)的防治關(guān)口要提前，即當(dāng)患者出現(xiàn)亞臨床痛風(fēng)時(shí)，便可啟動(dòng)相應(yīng)治療，盡可能降低痛風(fēng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

3.HUA的臨床分型

對(duì)于年輕起病或有年輕起病家族史的患者，可依據(jù)其24 h尿尿酸排泄量(UUE)和腎臟尿酸排泄分?jǐn)?shù)(FEUA)進(jìn)行HUA的臨床分型，具體分為以下4種類型：(1)腎臟排泄不良型：UUE≤600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA<5.5%；(2)腎臟負(fù)荷過多型：UUE>600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA≥5.5%；(3)混合型：UUE>600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA<5.5%；(4)其他型：UUE≤600 mg·d-1·(1.73 m2)-1且FEUA≥5.5%。該分型方法充分考慮患者尿酸生成和尿酸排泄兩方面因素，更為精準(zhǔn)地指導(dǎo)患者降尿酸藥物的選擇。

二、HUA和痛風(fēng)的治療

1.無癥狀HUA和痛風(fēng)起始治療的時(shí)機(jī)和控制目標(biāo)

對(duì)于無癥狀HUA是否需要治療一直存在爭(zhēng)議，多數(shù)指南提出不需要治療，大致理由包括以下3點(diǎn)：(1)只有少數(shù)HUA會(huì)發(fā)展成痛風(fēng)[7]；(2)降尿酸治療對(duì)于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作缺乏足夠的臨床證據(jù)[8]；(3)降尿酸治療存在不良反應(yīng)[9]。2020年6月最新版《美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》對(duì)無癥狀HUA患者的積極治療也持反對(duì)意見，認(rèn)為目前無高質(zhì)量證據(jù)支持無癥狀HUA長(zhǎng)期降尿酸治療獲益超過治療費(fèi)用，且無癥狀HUA發(fā)展成痛風(fēng)的比例并不高[10]。但越來越多的證據(jù)表明，慢性HUA除造成體內(nèi)尿酸鹽沉積外，也是高血壓、代謝綜合征、CKD及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而對(duì)無癥狀HUA的降尿酸治療可改善患者心血管及腎臟不良終點(diǎn)事件發(fā)生[11]。因此本指南指出無癥狀HUA患者出現(xiàn)下列情況時(shí)可開始降尿酸藥物治療:血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合并癥之一:高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(CKD 2期及以上分期)。建議無合并癥患者血尿酸水平控制在<420 μmol/L；伴合并癥時(shí)建議控制在<360 μmol/L。

對(duì)于伴痛風(fēng)發(fā)作的HUA治療，建議當(dāng)血尿酸≥480 μmol/L時(shí)開始降尿酸藥物治療，控制目標(biāo)為血尿酸<360 μmol/L；但如患者伴其他心血管疾病高危因素或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性腎臟疾病及痛風(fēng)發(fā)作頻繁，血尿酸≥420 μmol/L時(shí)即需積極治療，控制目標(biāo)為血尿酸<300 μmol/L。同時(shí)本指南強(qiáng)調(diào)降尿酸治療應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后2～4周開始；正在進(jìn)行降尿酸治療的急性發(fā)作患者不建議停藥。當(dāng)然，血尿酸水平的控制也存在下限，有研究指出低尿酸血癥是健康人發(fā)生腎功能異常的危險(xiǎn)因素[12]，不建議將血尿酸水平長(zhǎng)期控制在<180 μmol/L。

表1 ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)

2.降尿酸藥物的選擇及堿化尿液

對(duì)于HUA和痛風(fēng)發(fā)作間歇期、慢性期的治療主要包括降尿酸治療和堿化尿液。本指南推薦意見4指出選擇藥物時(shí)要充分考慮其適應(yīng)證、禁忌證及HUA的臨床分型，使用時(shí)以小劑量起始、緩慢加量、逐漸達(dá)標(biāo)為原則。推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風(fēng)患者降尿酸的一線用藥，推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀HUA患者降尿酸的一線用藥，單藥足量足療程治療未達(dá)標(biāo)者可考慮聯(lián)合用藥。

(1)別嘌醇：是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸生成，其藥效顯著、價(jià)格低廉，但在我國人群中使用時(shí)其超敏反應(yīng)發(fā)生率較高，一旦發(fā)生致死率可高達(dá)30%。已證實(shí)別嘌醇超敏反應(yīng)和HLA-B*5801有明顯相關(guān)性，漢族人群攜帶該基因型的頻率較高[13]。因此，本指南建議在中國人群開始別嘌醇治療前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)。

(2)非布司他：是一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，由于其具有肝腎雙通道排泄的特點(diǎn)，可用于腎功能不全的患者。關(guān)于非布司他的心血管安全性問題目前主要基于在痛風(fēng)合并心血管疾病患者中非布司他和別嘌醇的心血管安全性(CARES)研究結(jié)果[14],但對(duì)CARES研究的設(shè)計(jì)及結(jié)果解讀還存在較多爭(zhēng)議。同時(shí)在亞裔人群中目前并無充分證據(jù)支持非布司他可增加心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)，因此本指南仍推薦非布司他為痛風(fēng)患者的一線用藥，推薦起始劑量為20 mg/d，2～4周血尿酸水平仍未達(dá)標(biāo)可增加至20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。

(3)苯溴馬?。和ㄟ^抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT-1)抑制腎小管尿酸重吸收,以促進(jìn)尿酸排泄，對(duì)腎臟排泄不良型較為適用。本指南推薦起始劑量為25 mg/d，2～4周血尿酸水平未達(dá)標(biāo)可增加25 mg/d，最大劑量為100 mg/d。

(4)堿化尿液：在使用促尿酸排泄藥物時(shí)，是否需要堿化尿液目前也存在爭(zhēng)議，2020年ACR指南指出目前尚無充分證據(jù)支持在使用促尿酸排泄藥物時(shí)需常規(guī)檢測(cè)尿尿酸水平及堿化尿液。但在已知有腎結(jié)石或中重度腎功能不全(CKD 3期及以上分期)患者中不宜使用促尿酸排泄藥物。而本指南在推薦意見5中提出HUA和痛風(fēng)患者堿化尿液的必要性，指出HUA和痛風(fēng)患者最佳晨尿pH值為6.2～6.9，過低會(huì)使腎結(jié)石發(fā)生率增高，過高雖可增加尿尿酸溶解度，但也會(huì)增加鈣鹽結(jié)石發(fā)生率。臨床上常用于堿化尿液的藥物為碳酸氫鈉、枸櫞酸制劑，常用使用方式為口服，劑量為0.5～1.0 g，頻率為每日3次。

3.急性發(fā)作期的抗炎鎮(zhèn)痛治療及降尿酸治療初期的預(yù)防

一旦痛風(fēng)急性發(fā)作，應(yīng)盡早開始抗炎鎮(zhèn)痛治療，EULAR推薦治療時(shí)間為痛風(fēng)發(fā)作12 h內(nèi)[15]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)(CRA)推薦治療時(shí)間為痛風(fēng)發(fā)作24 h內(nèi)[16]。痛風(fēng)急性發(fā)作期治療主要包括小劑量秋水仙堿、非甾體抗炎藥(NSAID)、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。本指南推薦意見6中對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的治療方案及某些特殊人群進(jìn)行了詳細(xì)推薦，指出應(yīng)盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAID(足量、短療程)；有禁忌、療效不佳或不耐受時(shí)，可全身使用糖皮質(zhì)激素；對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)或長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林患者可優(yōu)先選用選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(塞來昔布)，以減少藥物合用的不良反應(yīng)；痛風(fēng)累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或有全身癥狀時(shí)，可首選全身糖皮質(zhì)激素治療；疼痛視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分≥7分、≥2個(gè)大關(guān)節(jié)受累、多關(guān)節(jié)炎、一種藥物療效差時(shí)，建議聯(lián)合使用兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物，如小劑量秋水仙堿與NSAID、小劑量秋水仙堿與全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素與其他任何形式的組合，但本指南不推薦NSAID和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，可能考慮到胃腸道不良反應(yīng)的疊加。本指南對(duì)于各種形式的痛風(fēng)發(fā)作均作出了用藥推薦，同時(shí)也具體指出了藥物的選擇和使用的具體劑量，然而2016年CRA優(yōu)先推薦使用NSAID控制急性痛風(fēng)發(fā)作，本指南并未指出NSAID和小劑量秋水仙堿使用的優(yōu)先順序。歐美指南多將糖皮質(zhì)激素作為痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的一線用藥，但有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不僅會(huì)增加痛風(fēng)石的發(fā)生，還會(huì)增加痛風(fēng)石破潰的幾率[17]。因此本指南對(duì)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行嚴(yán)格限制，將其作為二線用藥，當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時(shí)才推薦短期全身應(yīng)用。

由于血尿酸波動(dòng)較大也可誘發(fā)或加重痛風(fēng)發(fā)作，本指南還提出對(duì)痛風(fēng)患者降尿酸藥物治療初期的預(yù)防措施，包括小劑量秋水仙堿(0.5～1.0 mg/d，根據(jù)腎功能調(diào)整用量)、小劑量NSAID(不超過常規(guī)劑量的50%)或糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松≤10 mg/d)，至少維持3～6個(gè)月。相關(guān)研究指出對(duì)小劑量起始降尿酸藥物緩慢加量有助于降低降尿酸治療初期痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[18]。小劑量秋水仙堿的維持治療可作為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的一線推薦(1A)；對(duì)于秋水仙堿不耐受的患者，考慮小劑量NSAID作為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的二線藥物；對(duì)于上述兩種藥物不耐受或存在禁忌時(shí)，可考慮小劑量糖皮質(zhì)激素的預(yù)防治療。

4.難治性痛風(fēng)的定義及治療原則

難治性痛風(fēng)是世界難題，也是國際關(guān)注的重點(diǎn)，目前國內(nèi)外對(duì)難治性痛風(fēng)的定義和治療尚缺乏統(tǒng)一共識(shí)。本指南結(jié)合國內(nèi)外最新指南、共識(shí)及國內(nèi)的臨床實(shí)踐給出以下3條建議，滿足以下3條中的1條即可診斷為“難治性痛風(fēng)”：(1)單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程，但血尿酸仍≥360 μmol/L；(2)接受規(guī)范化治療，痛風(fēng)仍發(fā)作≥2次/年；(3)存在多發(fā)性和(或)進(jìn)展性痛風(fēng)石。對(duì)于難治性痛風(fēng)的治療，主要是降低尿酸水平和控制癥狀發(fā)作，本指南推薦使用聚乙二醇重組尿酸酶制劑(普瑞凱希)進(jìn)行降尿酸治療，對(duì)于疼痛反復(fù)發(fā)作、常規(guī)藥物無法控制的痛風(fēng)患者，可使用白細(xì)胞介素(IL)-1或腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，如果痛風(fēng)石出現(xiàn)局部并發(fā)癥或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時(shí)，可考慮手術(shù)治療。

5.合并有其他疾病時(shí)的藥物治療

HUA與痛風(fēng)可合并多種慢性疾病，如CKD、高血壓、高脂血癥、糖尿病等，這些疾病相互影響，互為因果，當(dāng)同時(shí)有這些合并癥存在時(shí)，治療藥物的選擇也需更加謹(jǐn)慎。腎功能不全可影響降尿酸藥物的排泄和半衰期，因此也會(huì)影響藥物的療效和安全性，要根據(jù)腎功能分期調(diào)整藥物劑量，防止藥物蓄積中毒。Van Echteld等[19]研究結(jié)果顯示，對(duì)輕中度腎功能不全的痛風(fēng)患者，使用非布司他和苯溴馬隆安全有效。本指南推薦意見9根據(jù)CKD分期分別對(duì)別嘌醇、苯溴馬隆及非布司他的具體劑量提出推薦，對(duì)于CKD 5期患者仍可使用非布司他。當(dāng)合并有高血壓時(shí)，首選降壓藥為氯沙坦和鈣通道阻滯劑，這兩種降壓藥兼有降尿酸的作用，不推薦噻嗪類及袢利尿劑單獨(dú)用于降壓治療。當(dāng)合并有高甘油三酯血癥時(shí)，應(yīng)首選非諾貝特；合并有高膽固醇血癥時(shí)，應(yīng)首選阿托伐他汀鈣，它們也兼有促進(jìn)尿酸排泄的作用。當(dāng)合并有糖尿病時(shí)，同樣優(yōu)先選擇兼有降尿酸作用的降糖藥，如α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑、二甲雙胍等。

三、HUA和痛風(fēng)的管理

1.保持健康的生活方式:包括控制體重、規(guī)律運(yùn)動(dòng)；限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入；鼓勵(lì)奶制品和新鮮蔬菜的攝入及適量飲水；不推薦也不限制豆制品(如豆腐)的攝入。其中對(duì)于豆制品的攝入未作明確推薦或限制，2016年CRA制定的中國痛風(fēng)診療指南提倡食用植物蛋白[16]，但2012年ACR及2016年EULAR制定的最新指南并未提及，此外有研究表明豆制品的嘌呤含量因加工方式而有所差異[20]，因此本指南不推薦也不限制豆制品的攝入。

2.知曉并終生關(guān)注血尿酸水平的影響因素，始終將血尿酸水平控制在理想范圍:血尿酸水平升高是HUA和痛風(fēng)相關(guān)合并癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因。所有患者需知曉要終生將血尿酸水平控制在理想范圍(240～420 μmol/L)，并為此可能需要長(zhǎng)期甚至終身服用降尿酸藥物。這與2020年5月最新版《美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》建議痛風(fēng)患者“有條件推薦無限期使用降尿酸藥物”一致，要樹立患者長(zhǎng)期治療的意識(shí)。

3.了解HUA和痛風(fēng)的危害，篩查及監(jiān)測(cè)相關(guān)并發(fā)癥，控制合并癥：HUA和痛風(fēng)是慢性代謝性疾病，可損害多個(gè)靶器官，應(yīng)及早監(jiān)測(cè)，從而達(dá)到早期診斷及治療的目的。此外，痛風(fēng)與多種疾病互為因果，如CKD、心血管疾病及糖尿病等，控制好相關(guān)合并癥對(duì)痛風(fēng)的預(yù)防與治療也至關(guān)重要。

四、小結(jié)

《2019中國指南》基于我國的臨床實(shí)踐，結(jié)合國內(nèi)外指南和共識(shí)，著眼臨床問題，進(jìn)行細(xì)致實(shí)用的推薦，為廣大醫(yī)務(wù)工作者、衛(wèi)生管理者及相關(guān)從業(yè)人員提供了無癥狀HUA和痛風(fēng)診治的決策依據(jù)。指南依據(jù)最新影像學(xué)技術(shù)提出“亞臨床痛風(fēng)”的概念，對(duì)堿化尿液的目標(biāo)值予以推薦，對(duì)于存在合并癥時(shí)提出“綜合治療”理念，明確提出了“難治性痛風(fēng)”的定義及治療原則，著重強(qiáng)調(diào)了HUA和痛風(fēng)患者的管理，提出了3項(xiàng)推薦總則，與既往指南相比有極大的突破和創(chuàng)新。此外應(yīng)該注意的是，本指南只是針對(duì)臨床常見的10個(gè)問題進(jìn)行了回答，對(duì)于目前爭(zhēng)議較大的問題，如尿酸正常痛風(fēng)患者的治療、妊娠期藥物安全性、非布司他在無癥狀HUA中的應(yīng)用等，由于缺乏足夠的證據(jù)并未談及，這些問題也有待于未來進(jìn)一步研究探討。