內鏡下球囊減重手術的研究進展

付鳳琴， 鄭曉玲

福建醫(yī)科大學省立臨床學院 福建省立醫(yī)院消化內鏡中心，福建 福州 350001

肥胖癥主要是指體內脂肪堆積過多或分布異常，通常伴有體質量增加，作為一種多因素導致的慢性代謝性疾病，國際上通常以體質量指數(shù)(body mass index，BMI)作為肥胖判斷標準，WHO明確規(guī)定：體質量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2時為超重，≥30 kg/m2時為肥胖。其被認為是引起2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、中風和多種癌癥的危險因素[1]。據(jù)流行病資料統(tǒng)計顯示，肥胖癥已經成為全球面臨的最嚴重的公共健康問題之一。2014年WHO統(tǒng)計，肥胖癥威脅著世界約13%人群的健康[2]，其中我國20歲以上成人肥胖癥患病率由2000年的8.6%上升至2014年的12.9%[3]，遠遠超過美國，成為全球肥胖人數(shù)最多的國家[4]。在目前治療肥胖癥方面，飲食、運動及藥物治療均難以獲得穩(wěn)定的減重效果，外科手術雖被證實減重效果佳，但由于其術后諸多的并發(fā)癥，以及患者不愿因肥胖而接受創(chuàng)傷較大的手術等因素，開展受限。而在20世紀80年代最先開展的胃內球囊減重手術[5]，以及后續(xù)開展的各種胃內球囊填補了藥物治療和手術治療的不足，基于其安全、無創(chuàng)且療效良好，逐漸成為肥胖患者的最佳選擇。所以本文就胃內球囊的研究進展作一概述。

1 適應證與禁忌證

1.1 適應證目前國內外未形成共識，主要根據(jù)相關指南[6-8]進行總結。適應證(按西方人種)：(1)BMI≥40 kg/m2或35～40 kg/m2、有外科減重手術指征但拒絕手術治療的患者，或作為術前減重降低外科手術風險應用；(2)BMI為35～40 kg/m2，未達到外科減重手術指征或30～35 kg/m2、經嚴格的飲食控制、藥物治療等減重效果不明顯；(3)不能耐受外科減重手術治療；(4)符合手術指征卻無手術意愿或不符合手術條件的患者；(5)為確定性減重手術或其他大手術進行短期準備的患者；(6)青少年肥胖患者；(7)希望預防合并癥的輕中度肥胖患者。

1.2 禁忌證(1)吞咽困難病史或有手術史致胃腸道狹窄或阻塞等，可能導致內鏡無法置入或無法吞咽球囊；(2)服用抗血小板藥、其他抗凝藥物及凝血功能障礙；(3)無法配合操作或有精神、心理疾病者；(4)孕婦；(5)尚未治愈的幽門螺桿菌感染；(6)質子泵抑制劑使用禁忌或拒絕使用者；(7)酒精或藥物成癮者；(8)有嚴重食管炎、胃十二指腸潰瘍出血、胃癌等。

2 胃內球囊的歷史

胃內球囊的設計基于對巨大胃石影響胃排空并導致體質量下降的臨床觀察，其原理是將一個關閉狀態(tài)的球囊利用內鏡置入胃內，然后通過一個外接的導管注入一定容積的生理鹽水將球囊充盈成為一個“人工胃石”，從而誘發(fā)早期飽腹感來幫助控制食欲和實現(xiàn)減重。最早于1982年由Neiben和Harboe首次提出[5]，并在1985年獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準，應用于臨床，成為第1個在美國可用的胃內減重球囊[9-10]。但這種球囊在使用過程中易出現(xiàn)胃糜爛、潰瘍等多種并發(fā)癥，于1988年被勒令停產，并在1992年被FDA撤回批準，漸漸退出了市場[11]。盡管如此，胃內球囊減重的概念并沒有被丟棄，相反的，球囊的設計和制造工藝經過更新?lián)Q代后日益成熟，新一代產品應運而生。本綜述主要根據(jù)是否得到FDA或歐盟認證(CE)批準進行球囊分類闡述(見表1、圖1)。

表1 各種球囊比較Tab 1 Comparison of various balloons

注：A：ReShape Duo；B：Orbera；C：Obalon；D：Spatz3 Balloon；E：Elipse Balloon；F：Heliosphere BAG。 圖1 部分胃內球囊 Fig 1 Part of the gastric balloons

3 常見球囊種類

3.1 FDA批準+CE批準

3.1.1 Orbera球囊：2015年由FDA批準上市。Orbera是由早期的Bioenterics Intragastric Balloon(BIB)球囊發(fā)展而來，在歐洲、加拿大、澳大利亞及南美洲均有使用，是目前應用最廣泛的球囊。它僅由一個球囊構成，根據(jù)患者的耐受能力，Orbera可注入400～700 ml的液體及少量(10 ml)亞甲基藍溶液。由于球囊對胃酸的耐受能力有限，一般Orbera放置時間為6個月，6個月后需要內鏡下取出。一項美國多中心隨機對照臨床試驗[12]中，研究人員將255例患者分成2組：試驗組為接受6個月球囊治療加生活方式干預(n=125)，對照組為僅接受生活方式干預(n=130)，術后6個月，患者的總體體質量減少百分比(the percentage of total body weight lost,%TBWL)分別為(10.2±6.6)%和(3.5±5)%。另一項納入了6 500例患者的共15個相關研究進行的Meta分析[13]顯示：術后6個月和術后12個月患者的%TBWL分別為13.2%和11.3%，其中29%～34%的患者在球囊放置后出現(xiàn)腹部疼痛和惡心，但幾天后癥狀立即消失；遷移和胃穿孔分別占1.4%和0.1%。

3.1.2 ReShape Duo球囊：ReShape Duo概念最早于2007年被提及，當時只在歐洲使用[14]，直到2015年由FDA批準上市并廣泛應用于臨床。它由相互獨立的兩個球體構成，中間相互連接，這樣的結構設計能夠更加適應胃的自然結構。每個球囊可以注入450 ml的鹽水和2 ml的亞甲基藍(最大總容量900 ml)，一旦球囊發(fā)生破裂，藍色的染料就會出現(xiàn)在患者的尿液中，降低了球囊遷移和阻塞的風險，通常球囊放置時間為6個月，6個月后需要經內鏡下取出[15]。一項美國多中心研究納入326例患者進行前瞻性對照研究試驗，隨機分為內鏡下雙球囊置入加飲食和運動(n=187)和單純的飲食加運動(n=139)，結果顯示，6個月后患者%TBWL分別為(7.6±5.5)%、(3.6±6.3)%，明顯前者高出了2倍多，同時發(fā)生球囊泄露占6%，不耐受取出者占15%，其中未出現(xiàn)球囊移位、梗阻、胃穿孔甚至死亡的病例。但在6個月內鏡取出時，報道了3個嚴重的不良事件(食管撕裂、食管穿孔和吸入性肺炎)[15]。另一項納入34例患者的研究中，基線體質量為(106.5±23.5)kg，體質量指數(shù)為(37.1±5.5)kg/m2。6個月后取出球囊，總體質量下降(6.8±7.3)%(P<0.001)，BMI下降(2.7±2.9)kg/m2(P<0.001)，亞組分析顯示，BMI>40 kg/m2的患者總體質量和BMI也有顯著下降。在研究中，最常見的并發(fā)癥是惡心，占22.9%。另分別有1例患者發(fā)生球囊移位導致小腸梗阻及胃潰瘍出血?？梢奟eShape Duo球囊是幫助不同程度肥胖患者減肥的有效方法，即使BMI>40 kg/m2，不良反應也較小[16]。

3.1.3 Obalon球囊：為可吞咽膠囊式胃內球囊，于2016年經FDA批準進入美國市場。球囊包含一個可自封閉的閥門及標記物，當受試者將包含在明膠膠囊內的球囊吞入胃內后，通過X光透視確定球囊位置，膠囊在胃內被胃液分解后釋放出球囊，此時通過細導管注入250 ml的氣體，一般Obalon放置時間為6個月，期間根據(jù)患者的耐受能力可每間隔2～4周再次置入球囊，共可植入3個球囊，當療程結束時需一次性通過內鏡取出置入胃內的球囊。在一項納入366例患者隨機對照試驗中，試驗組為連續(xù)3次膠囊球囊置入加生活方式干預(n=185)，對照組為假性膠囊加生活方式干預(n=181)，6個月后患者%TBWL分別為(6.8±5.1)%、(3.65±5.0)%，其中89%出現(xiàn)惡心和腹痛，1例發(fā)生了潰瘍[17]。

3.2 FDA未批準+CE批準

3.2.1 Heliosphere BAG：它是由聚氨酯和硅膠構成，與普林斯共識及后來的球囊最大區(qū)別在于重新使用氣體而非液體，氣體球囊的重量為30 g，液體球囊的重量為600～800 g[18]，通常液體球囊容易讓患者產生惡心和嘔吐，而Heliosphere BAG的氣體裝置很好地改善了這一缺點。此款球囊放置的時間一般為6個月。在一項[19]對82例患者的前瞻性研究中顯示：6個月后患者多余體質量減少百分比(the percentage of excess weight loss，%EWL)為33.2%，其中僅有7.4%出現(xiàn)惡心和嘔吐。另也有多項研究顯示[20-21]，該球囊取出困難，且有幾例患者需要手術提取，其中還有8%的患者出現(xiàn)胃內自發(fā)性漏氣，漏氣的球囊可經過腸道排出，引起腸道阻塞。由此可見，Heliosphere BAG球囊雖然胃部癥狀(例如惡心、嘔吐)可能較少，但與其他球囊相比，類似的體質量減輕以及取出困難，使得該裝置的應用受到限制[20-22]。

3.2.2 Spatz球囊：Spatz球囊為完全意義上的可調節(jié)球囊，于2010年被推出，其作為第一批獲準進行1年植入的球囊，在球囊的植入時間、體積上有很大調整，可根據(jù)需要提供氣囊體積變化。球囊包含一根導管，植入后與球囊一起留存于胃內，需要調節(jié)球囊大小時可通過留置的導管注入生理鹽水，球囊體積調節(jié)范圍為400～600 ml，Spatz球囊已被授予歐盟CE標志，它廣泛應用于美國以外地區(qū)，目前美國正在進行多中心臨床試驗研究[23]。Brooks等[24]報道了73例植入Spatz可調球囊的患者，術后12個月結果顯示：患者平均體質量下降21.6 kg(%EWL為45.7%)，其中4.1%發(fā)生導管嵌塞，并且需要手術解決，5.5%出現(xiàn)不耐受，2.7%出現(xiàn)無癥狀胃潰瘍，無死亡病例，可見該球囊明顯改善了患者耐受能力。在對一項可調節(jié)球囊和不可調節(jié)球囊的120例對照研究中，Spatz組中17.5%(7/40)受試者出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中85.7%(6/7)患者移除了氣囊。在研究結束時，兩組之間體質量減輕相似：BMI(31.0±11.8)kg/m2(Spatz組)vs(31.3±12.3)kg/m2(BIB組)。因此，雖然Spatz球囊可明顯改善患者耐受能力，降低提前取出率，但動態(tài)球囊治療的思路可能需要更廣泛的系列證實，報道的并發(fā)癥發(fā)生率非常高，仍需要一些關于安全性和有效性的研究[25]。

3.2.3 Elipse球囊：Elipse球囊為可吞咽膠囊式胃內球囊，于2015年通過歐盟CE標識認證并進入歐洲市場，其可以在不使用內鏡檢查或麻醉的情況下放置胃內[20]。Elipse是以液體為填充物的球囊，包含一個可自然降解的球囊(放置于膠囊內)、一根細導管，患者在清醒狀態(tài)下將球囊吞入胃內，當膠囊溶解釋放出球囊后，通過導管向球囊內注入550 ml生理鹽水，置入胃內4個月時球囊自動降解經消化道自然排出，本球囊的特點為可吞咽，且在胃內可自行溶解，經腸道排出體外，無需胃鏡下取出[26]。在對135例受試者的多中心前瞻性研究中[27]，患者平均體質量下降13.0 kg(BMI下降4.9 kg/m2)，其中有8例因嘔吐、不耐受及球囊破裂而早期移除。在球囊發(fā)生漏氣時，18例出現(xiàn)腹瀉，29例出現(xiàn)腹痛，還有1例患者因球囊移位造成小腸梗阻行手術治療，可見需要有更多的研究來解決這些問題。

3.3 FDA未批準+CE未批準

3.3.1 Silimed球囊：2006年于巴西開展，但由于存在質量控制問題，所有Silimed醫(yī)療產品(包括Silimed球囊)的歐盟CE認證被撤回，盡管如此，在世界的其他地方仍在使用。Silimed球囊主要由硅膠構成，經內鏡放置于胃底，可注入650 ml的液體及少量亞甲基藍溶液，一般球囊放置時間為6個月，6個月后需經內鏡下取出。Carvalho等[28]報道了14例患者植入Silimed球囊6個月后平均體質量下降11.3 kg(BMI下降3.9 kg/m2)，其中21%出現(xiàn)早期腹痛，14%出現(xiàn)球囊自發(fā)破裂但未發(fā)生遷移造成阻塞，通過這個數(shù)據(jù)初步表明，Silimed球囊雖然減重效果良好，但一系列并發(fā)癥仍存在，而且缺乏長期的隨訪及更大量的數(shù)據(jù)等原因限制了其在臨床上的進一步使用。

3.3.2 ATIIP-Endogest球囊：為可調節(jié)式全植入胃內假體(ATIIP)，是一個橢圓形的聚氨酯球囊，可容納300 ml的空氣，通過一根15 cm的聚氨酯導管從胃壁和腹壁延伸到靠近左肋緣的皮下腔內，植入該腔的導管末端可從外部針頭注射空氣。植入過程與經皮胃造瘺管的過程類似，該球囊的容積可以經常調整，并且在外部控制下球囊可保持較長的時間(如12個月)。對一項57例肥胖患者進行研究發(fā)現(xiàn)[29]：3個月時BMI下降7.4 kg/m2，6個月時BMI下降8.4 kg/m2，12個月時BMI下降12.2 kg/m2；3個月%EWL為22.3%、6個月%EWL為28.7%和12個月%EWL為39.2%。其中皮下感染率為12%(n=7)，28%(n=16)的患者在術后第4天進行了皮下引流和經驗性抗生素治療，仍有1例患者發(fā)生局部感染，術后晚期并發(fā)癥發(fā)生率達5.2%?？梢夾TIIP-Endogest球囊雖然在減重上效果可觀，但術后諸多的并發(fā)癥不容忽視，而且相關研究甚少，需要進一步的研究來支持。

4 球囊的應用前景與存在的問題

4.1 應用前景近年來隨著生活條件的改善，肥胖癥的發(fā)病率逐年增加，因此預計各種減重設備將因此而不斷發(fā)展。內鏡下減重手術作為治療肥胖癥及相關代謝性疾病的新手段，已在藥物治療與外科減重手術之間發(fā)揮了橋梁作用。越來越多的研究表明，對于合適的病例，內鏡下減重手術是安全有效的，不僅能取得與外科減肥手術相似的療效，還能使手術創(chuàng)傷更小、花費更低，手術還具有可逆性[30]。因此，在從現(xiàn)有治療方式中決定最佳治療計劃時，應從多方面化、整體化、個體化進行充分評估，保持靈活性，并根據(jù)患者情況隨時動態(tài)調整計劃，并由初級保健師、胃腸病學專家、內鏡醫(yī)師、營養(yǎng)學家和行為治療專業(yè)人員等組成的綜合團隊進行全面管理。目前胃內球囊減重手術主要用于：(1)作為獨立的減肥術式；(2)病態(tài)肥胖癥患者2期手術中的第1期手術；(3)已有初步的臨床試驗將其作為外科減肥手術失敗后的修正手術[31]。

4.2 存在的問題盡管胃內球囊的療效及安全性較以前取得了很大進步，但在臨床應用中還存在有待解決的問題，主要有以下幾點：(1)球囊自開展以來，相關文獻報道的均是短期療效，缺乏長期的隨訪觀察及大數(shù)據(jù)支持；(2)對各種球囊之間的對比研究不夠，給患者的選擇造成了一定的困難；(3)對醫(yī)療器械的依賴性很高，質量不好的器械會明顯阻礙手術的順利開展；(4)球囊的材質、適合的容積、放置的位置等仍未明確。

5 總結與展望

綜上所述，目前的臨床資料顯示，內鏡下球囊減重手術療效確切，安全性較高，相對易被接受，但仍需要更多的數(shù)據(jù)進一步研究，以此提供長期的減重療效及各種球囊的多中心對比結果，為患者提供最優(yōu)的選擇。近年來也陸續(xù)研發(fā)了更為豐富、完善的球囊，基于療效、并發(fā)癥、舒適度等方面有了很大的改善。相信隨著臨床經驗的積累、器械的改進和技術的進步，內鏡下減重手術將會朝著更加安全、有效、簡便的方向發(fā)展，而且會有更多肥胖癥患者從中獲益。