伍嘉儀， 翁衡， 鄭瑋琳， 曹立幸， 向東方

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120）

經(jīng)行頭痛是指每遇經(jīng)期或行經(jīng)前后，出現(xiàn)以頭痛為主的臨床表現(xiàn)，伴有頭暈、乏力等，呈周期性反復(fù)發(fā)作，經(jīng)后輒止[1]。本病發(fā)作與月經(jīng)關(guān)系密切。有研究指出月經(jīng)期偏頭痛以青年女性為主，占女性偏頭痛的60%以上[2]，常在經(jīng)期或經(jīng)前1 ～7 d 或經(jīng)后1 ～2 d 發(fā)作；青少年經(jīng)期頭痛的發(fā)生率為26.0%，與年齡、月經(jīng)初期、痛經(jīng)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、吸煙等有一定關(guān)系[3]。經(jīng)行頭痛臨床常見，發(fā)作時(shí)可影響女性的學(xué)習(xí)、生活和工作，治療較棘手且容易復(fù)發(fā)。為了探究經(jīng)行頭痛患者臨床特征及用藥情況，本研究通過對(duì)2007至2017年在廣東省中醫(yī)院的大德路總院、芳村醫(yī)院、二沙島醫(yī)院、大學(xué)城醫(yī)院的門診系統(tǒng)中診斷為經(jīng)行頭痛患者的臨床信息和用藥情況進(jìn)行分析，以期為該病臨床治療方案的擬定提供參考。

1 資料與方法

1.1 病案數(shù)據(jù)的來源運(yùn)用廣東省中醫(yī)院病例采集系統(tǒng)軟件調(diào)取2007年1月至2017年12月在廣東省中醫(yī)院的大德路總院、芳村醫(yī)院、二沙島醫(yī)院、大學(xué)城醫(yī)院的婦科門診中診斷為“經(jīng)行頭痛”的病例，共584 例患者，935 張?zhí)幏?。錄入的信息包括患者的基本信息（包含就診時(shí)間、性別、年齡等）、癥狀與舌脈等四診信息、抽血等輔助檢查、辨證分型、中西醫(yī)診斷、處方用藥等。

1.2 病案數(shù)據(jù)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）病案納入標(biāo)準(zhǔn)：所有診斷為經(jīng)行頭痛的患者且有中西藥臨床應(yīng)用情況。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷、方藥等主要信息缺失的門診病歷；確診為經(jīng)行頭痛，但處方以治療其他疾病為主的門診病歷。

1.3 數(shù)據(jù)的規(guī)范化草藥名稱及功效根據(jù)普通高等教育“十二五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]及《中華人民共和國藥典》（2015 年版）[5]確定中藥正名，保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止異名同藥。

1.4 數(shù)據(jù)分析平臺(tái)及分析方法中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)智能處理與知識(shí)服務(wù)系統(tǒng)V1.0 由廣東省中醫(yī)院提供。該系統(tǒng)可基于本體知識(shí)庫和深度學(xué)習(xí)推理建模技術(shù)建立中醫(yī)知識(shí)自動(dòng)化構(gòu)建框架。利用自動(dòng)化中醫(yī)信息抽取和知識(shí)單元識(shí)別，同時(shí)結(jié)合人工建立病癥證和理法方藥知識(shí)關(guān)聯(lián)策略框架，形成經(jīng)行頭痛知識(shí)圖譜。中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)智能處理與知識(shí)服務(wù)系統(tǒng)在關(guān)聯(lián)規(guī)則（association rules）、聚類分析（variable clustering analysis）等傳統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘方法基礎(chǔ)上，利用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）推理出的知識(shí)圖譜（knowledge graph），對(duì)門診病歷的方藥知識(shí)地圖進(jìn)行構(gòu)建分析，以發(fā)現(xiàn)其潛在用藥規(guī)律[6]。在知識(shí)圖譜技術(shù)方面，本研究采用廣東省中醫(yī)院大數(shù)據(jù)研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)的中醫(yī)知識(shí)圖譜構(gòu)建框架。專科醫(yī)生首先利用計(jì)算機(jī)信息抽取分類功能對(duì)門診病歷進(jìn)行病癥證理法方藥知識(shí)提取和標(biāo)注，并根據(jù)專家對(duì)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，建立個(gè)性化本體知識(shí)庫框架。本研究將聚類方法與知識(shí)地圖聚類有機(jī)融合：將方藥知識(shí)點(diǎn)轉(zhuǎn)換為區(qū)塊關(guān)系，其結(jié)合了專家知識(shí)定義和機(jī)器學(xué)習(xí)的特征，更能反映完整和深層次的隱性知識(shí)，以更有效地挖掘經(jīng)行頭痛患者的臨床信息和用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 患者發(fā)病年齡分析患者以30 ～40歲的年齡群最多，占40.9%；其次是40 ～50歲、20 ～30歲，分別占21.8%，20.3%。

2.2 發(fā)病與節(jié)氣的關(guān)系中醫(yī)認(rèn)為疾病的發(fā)生、發(fā)展和變化與節(jié)氣之間有著緊密的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)門診人數(shù)高峰為小滿—芒種、驚蟄—春分，其次是立夏—小滿，發(fā)病時(shí)間以春夏為主。

2.3 藥物功效歸類及性味歸經(jīng)分析935 張門診處方中共采用了中藥125味。依據(jù)《中藥學(xué)》[5]對(duì)處方藥物進(jìn)行歸類，結(jié)果顯示活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥為經(jīng)行頭痛使用頻次最多的藥物類別，其次為補(bǔ)陽藥、理氣藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥，提示在經(jīng)行頭痛的治療中，溫陽補(bǔ)氣、滋陰及調(diào)理氣機(jī)治法較常用。125味中藥功效歸類分布見圖1。

圖1 治療經(jīng)行頭痛125味中藥功效歸類分布Figure 1 Distribution of 125 herbs for menstrual headache classified by their therapeutic actions

125 味中藥使用頻次＞140 次的藥物有20 味，分別為白芍、甘草、柴胡、川芎、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、白芷、熟地黃、牛膝、桑寄生、赤芍、山藥、益母草、丹參、鉤藤、天麻、黨參、牡丹皮、郁金。其中，白芍、川芎、當(dāng)歸、熟地黃、牛膝、赤芍、益母草、丹參等可歸屬入血分藥；甘草、柴胡、茯苓、白術(shù)、白芷、山藥、黨參、郁金等可歸屬入氣分藥；其核心藥物類似天麻鉤藤飲組成。用藥頻次＞50 次的中藥分布如圖2 所示。

125 味中藥的四氣分析結(jié)果顯示，溫性（溫、微溫）、寒性（微寒、寒）、平性、涼性各占38%、29%、28%、5%，基本不用熱性藥物，如圖3-a。結(jié)合高頻藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果（圖2），寒性藥物如白芍、赤芍、益母草、丹參等具有活血調(diào)經(jīng)，行氣化瘀之效，溫性藥物如川芎、白術(shù)、當(dāng)歸、白芷、熟地等具有行氣活血之功；平性藥物如甘草、茯苓、牛膝、桑寄生、山藥等具有補(bǔ)氣益氣之功。藥物五味方面，以甘、苦、辛三者為主，甘味多為補(bǔ)益之品，可補(bǔ)益中氣，緩急止痛；苦能泄、能燥；辛能發(fā)散、行氣活血。藥物五味分布結(jié)果見圖3-b。藥物歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，125 味中藥以歸肝經(jīng)為主，其次歸脾經(jīng)、心經(jīng)，提示經(jīng)行頭痛與肝、脾、心的關(guān)系最為密切。結(jié)果見圖4。

圖2 治療經(jīng)行頭痛使用頻次＞50次的藥物分布Figure 2 Distribution of the herbs for menstrual headache with the medication frequency ＞50

圖3 治療經(jīng)行頭痛125味中藥的四氣五味分析Figure 3 Analysis of the four properties and five flavors of the 125 herbs for menstrual headache

圖4 治療經(jīng)行頭痛125味中藥的歸經(jīng)分析Figure 4 Analysis of the meridian tropism of the 125 herbs for menstrual headache

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法得到按置信度排列居前10 位的藥物組合，結(jié)果見表1。由表1 可知，藥物組合1 ～4 以白術(shù)為核心藥物；天麻多與夜交藤、桑寄生、鉤藤等構(gòu)成藥物組合；枸杞子多與山藥、菊花聯(lián)合使用。

2.5 基于知識(shí)地圖、網(wǎng)絡(luò)聚類的藥物分析特征標(biāo)簽知識(shí)地圖分析可通過人機(jī)結(jié)合的知識(shí)圖譜深度學(xué)習(xí)得到知識(shí)向量，并融合理法方藥的信息，進(jìn)一步推理得出藥物之間的關(guān)系。藥物功效主治、臨證應(yīng)用越相近，則其關(guān)系越緊密。研究利用網(wǎng)絡(luò)社群聚類的方法將藥物關(guān)系進(jìn)一步區(qū)分出若干群組，則便于分析疾病用藥的核心思想。從經(jīng)行頭痛方藥入手，利用圖注意力機(jī)制的深度學(xué)習(xí)從935張?zhí)幏綐?biāo)簽得到的空間向量投影到二維地圖坐標(biāo)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)藥物關(guān)系并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，以使藥物之間的關(guān)系更直接清晰化。標(biāo)簽相對(duì)位置和聚類分區(qū)反映了其相關(guān)關(guān)系，如圖5所示。

表1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中置信度排列居前10位的治療經(jīng)行頭痛藥物組合Table 1 Herbal combinations with the leading 10 confidence degree for menstrual headache

選擇125 味中藥中使用頻次排名前50 位的中藥進(jìn)行聚類分析，共得到C1 ～C9 共9 個(gè)模塊，不同模塊間根據(jù)中藥的特性及機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果進(jìn)行分析。C1 ～C9 各類藥物組成及分析如下：

C1 類（組方1）：見圖6-a。該組合共包含中藥12 味，分別是益母草、丹參、紅花、五爪龍、夏枯草、艾葉、蒲黃、澤蘭、糯米、佛手、海螵蛸、金銀花，功效為活血化瘀，適用于瘀血內(nèi)阻證；常用藥對(duì)有益母草-澤蘭。

C2 類（組方2）：見圖6-b。該組合共含中藥7味，分別是茯苓、白術(shù)、澤瀉、通草、車前子、黃柏、茵陳，功效為利水滲濕，此方與五苓散相似，適用于痰飲水濕內(nèi)停證；常用藥對(duì)有白術(shù)-澤瀉。

圖5 治療經(jīng)行頭痛935張?zhí)幏降闹兴幹R(shí)地圖Figure 5 Knowledge graph of the herbs of 935 prescriptions for menstrual headache

C3 類（組方3）：見圖6-c。該組合共含中藥15 味，分別為川芎、白芷、赤芍、鉤藤、天麻、蔓荊子、菊花、防風(fēng)、桂枝、細(xì)辛、藁本、荊芥、羌活、蒼術(shù)、地龍，主要功效為平抑肝陽、熄風(fēng)止痙，常用藥對(duì)有鉤藤-天麻、鉤藤-菊花、荊芥-防風(fēng)等。

C4 類（組方4）：見圖6-d。該組合共含中藥16 味，分別為雞血藤、何首烏、女貞子、法半夏、墨旱蓮、太子參、石決明、合歡皮、茯神、路路通、葳蕤、珍珠母、黃精、石菖蒲、佩蘭、浮小麥，功效為滋陰安神、平抑肝陽，適用于合并失眠的患者；常用藥對(duì)有太子參-合歡皮。

C5 類（組方5）：見圖6-e。該組合共含中藥28 味，分別是當(dāng)歸、熟地黃、牛膝、桑寄生、山藥、黨參、山茱萸、枸杞子、續(xù)斷、杜仲、黃芪、何首烏、菟絲子、酸棗仁、蒺藜、牡蠣、黃連、薏苡仁、遠(yuǎn)志、五味子、鹿角膠、金櫻子、龍骨、肉桂、龜甲、肉蓯蓉、巴戟天、桑螵蛸，功效為補(bǔ)益氣血，適用于氣血不足患者；常用藥對(duì)有當(dāng)歸-熟地黃、牛膝-續(xù)斷、山藥-山茱萸、黨參-黃芪、菟絲子-枸杞子。

C6 類（組方6）：見圖6-f。該組合共含中藥8味，分別是甘草、枳殼、陳皮、生姜、厚樸、枳實(shí)、橘紅、竹茹，功效為理氣行氣，適合于臨床氣滯患者；常用藥對(duì)有厚樸-枳實(shí)、生姜-枳實(shí)。

C7 類（組方7）：見圖6-g。該組合共含中藥15 味，分別是郁金、香附、延胡索、桃仁、砂仁、烏藥、吳茱萸、木香、莪術(shù)、五靈脂、青皮、川楝子、三棱、雞內(nèi)金、沒藥，功效為活血化瘀，行氣止痛；本方藥多能行氣止痛，適用于合并其他婦科疾病，如痛經(jīng)等；常用藥對(duì)有香附-川楝子、延胡索-川楝子、三棱-莪術(shù)、三棱-雞內(nèi)金。

圖6 聚類分析得到的9類治療經(jīng)行頭痛中藥的用藥頻次分布Figure 6 Distribution of the medication frequency of the herbs for menstrual headache in the 9 clustered group obtained by cluster analysis

C8 類（組方8）：見圖6-h。該組合共含中藥17 味，分別是白芍、柴胡、牡丹皮、黃芩、生地黃、葛根、梔子、桔梗、麥冬、鱉甲、知母、地骨皮、玄參、阿膠、北沙參、連翹、升麻，功效為疏肝柔肝，清熱滋陰；常見藥對(duì)如柴胡-黃芩、柴胡-升麻、生地-地骨皮。

C9 類（組方9）：見圖6-i。該組合共含中藥6 味，分別是大棗、薄荷、桑葉、蔥白、苦杏仁、竹葉，功效為益氣解表，清肝疏肝；常用藥對(duì)有桑葉-薄荷，亦可用作經(jīng)行感冒用藥。

方藥聚類分析形成的9個(gè)聚類，是對(duì)經(jīng)行頭痛各基本證型的進(jìn)一步細(xì)分。其聚類取決于藥物配伍的不同關(guān)系。組方1、組方7 均能活血化瘀，前者針對(duì)于血滯血瘀證，后者針對(duì)氣滯血瘀證；組方2 能利水滲濕；組方3 可平肝熄風(fēng)；組方4 能滋陰安神；組方5 為補(bǔ)益氣血；組方6 能理氣行氣；組方8 可疏肝柔肝，清熱滋陰；組方9 能益氣解表、清肝疏肝。

3 討論

經(jīng)行頭痛屬于月經(jīng)前后諸癥，臨床癥狀為經(jīng)期或行經(jīng)前后出現(xiàn)頭痛不適，經(jīng)后輒止。頭為諸陽之會(huì)，五臟六腑之氣皆上榮于頭。女性以肝為先天，足厥陰肝經(jīng)會(huì)于巔頂，肝為藏血之臟，經(jīng)行時(shí)氣血下注沖任，陰血相對(duì)不足，此時(shí)臟腑氣血更易失調(diào)，故易致經(jīng)行頭痛。中醫(yī)對(duì)經(jīng)行頭痛的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，實(shí)現(xiàn)臨床病例資料的再整理，以探索隱含知識(shí)，為現(xiàn)代臨床提供研究思路。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)行頭痛發(fā)病高峰為小滿、芒種、夏至。發(fā)病年齡多見于以30 ～40 歲人群。藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)為主，由此可反證其主要病機(jī)與肝脾心不調(diào)，氣血失調(diào)有關(guān)，同時(shí)也與肝火、痰濕、氣滯相關(guān)。本病病因復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)經(jīng)行頭痛的中醫(yī)辨證特點(diǎn)，分別施治。

本研究的關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示：常用藥物組合黨參、川芎、甘草、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、熟地黃、白芍等的組成與八珍湯一致，可見補(bǔ)益氣血在治療經(jīng)行頭痛中的重要性；常用藥物組合夜交藤、桑寄生、鉤藤、天麻，與天麻鉤藤飲相似，功效為平肝熄風(fēng)；常用藥物組合山藥、菊花、枸杞子，與杞菊地黃丸相仿，功效為滋補(bǔ)肝腎。提示治療經(jīng)行頭痛的用藥以補(bǔ)益氣血、平肝熄風(fēng)、滋補(bǔ)肝腎為主。

聚類分析后演化出9 個(gè)新方?；凇耙运帨y證”，新方1 的功效為活血化瘀，適用于血瘀內(nèi)阻證；新方2 的功效為利水滲濕，適用于水濕內(nèi)停證，因痰飲水濕內(nèi)停，蒙蔽清竅，影響氣機(jī)運(yùn)行，正如《古今醫(yī)統(tǒng)大全》所云“頭痛多主于痰”；新方3 的功效為平抑肝陽、熄風(fēng)止痙，適用于肝火證；新方5 的功效為補(bǔ)益氣血，適用于氣血不足證；新方6的功效為理氣行氣，適用于氣滯證；新方7的功效為行氣化瘀，活血止痛，適用于氣滯血瘀證且合并有其他婦科疾??；新方8的功效為疏肝柔肝，清熱滋陰，適用于肝郁化熱證。臨床上應(yīng)該根據(jù)不同的癥狀、病機(jī)靈活選用。但存在不能完全合理解釋的處方，如處方9，由于經(jīng)行頭痛屬于內(nèi)傷頭痛范疇，一般不具有表證，治法無需解表，該處方傾向外感引起頭痛的治療，尚需臨床論證。

綜上所述，經(jīng)行頭痛多發(fā)于30 ～40 歲女性，發(fā)病時(shí)間以小滿、芒種、夏至節(jié)氣為主。經(jīng)行頭痛多虛實(shí)夾雜，肝脾心不調(diào)是經(jīng)行頭痛的主因，調(diào)理肝脾氣血為治療的關(guān)鍵。本院治療經(jīng)行頭痛辨證論治，主要采用以下治法：活血化瘀；利水滲濕；平抑肝陽，熄風(fēng)止痙；滋陰安神，平抑肝陽；補(bǔ)益氣血；理氣行氣；行氣化瘀，活血止痛；疏肝柔肝，清熱滋陰。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可為探討中醫(yī)藥隱性知識(shí)提供技術(shù)手段[7]，但由于本研究屬于回顧性數(shù)據(jù)挖掘分析，可能存在一定的偏倚；同時(shí)由于研究數(shù)據(jù)僅源自于廣東省中醫(yī)院，故其結(jié)論的外推性有限。若需獲得確切的聯(lián)合用藥的安全性、合理性與規(guī)律性，仍需大樣本前瞻性試驗(yàn)作進(jìn)一步驗(yàn)證。