選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物致斑丘疹1例報(bào)道

楊雪　楊麗英　龔子敏　何娟 　王喜今

[摘要]報(bào)告1例患有抑郁障礙的青年女性，先后分別使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀和舍曲林治療抑郁癥狀過程中出現(xiàn)類似皮疹?；仡櫺苑治隹挂钟魟┧缕つw過敏機(jī)制、藥源性皮疹特征、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物之間的皮膚交叉反應(yīng)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)同種類抗抑郁劑藥物間交叉反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。結(jié)合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物中帕羅西汀與舍曲林發(fā)生交叉反應(yīng)較常見。臨床醫(yī)生在診療患者過程中，仔細(xì)詢問患者的過敏史，避免使用與過敏藥物同種類或類似的藥物，防止患者出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)綜合征。

[關(guān)鍵詞]交叉反應(yīng);皮疹;選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑;抗抑郁藥

[中圖分類號(hào)] R758? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（c）-0205-04

A case report of maculopapules induced by selective serotonin reuptake inhibitors

YANG Xue? ?YANG Li-ying? ?GONG Zi-min? ?HE Juan? ?WANG Xi-jin▲

Department of Geriatrics， Harbin First Specialist Hospital， Heilongjiang Province， Harbin? ?150000， China

[Abstract] One young female patient with depressive disorder who developed a similar rash during the treatment of depressive symptoms with the selective serotonin reuptake inhibitors Paroxetine and Sertraline respectively was reported. The mechanism of skin irritation caused by antidepressants， characteristics of drug-induced rashes and skin cross-reactions of selective serotonin reuptake inhibitors were reviewed， so as to improve the awareness of clinicians about skin cross-reactions in the same type of antidepressants. Combined with literature， it is found that the skin cross-reaction between Paroxetin and Sertraline is more common in selective serotonin reuptake inhibitors. In the process of diagnosis and treatment， clinicians should take the patients′ allergy history seriously， and avoid the use of the same type of allergy drugs or similar drugs， to prevent the drug induct-hypersensitivity syndrome.

[Key words] Cross reactions; Rashes; Selective serotonin reuptake inhibitors; Antidepressants

抗抑郁劑在精神科臨床中較常應(yīng)用，有文獻(xiàn)報(bào)道了不同種類的抗抑郁劑可引起皮膚不良反應(yīng)，與選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類抗抑郁劑相比，三環(huán)類抗抑郁劑更易出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)等不良后果[1]。而SSRIs引起的皮膚不良反應(yīng)報(bào)道較少，目前臨床中常應(yīng)用的SSRIs類抗抑郁劑包括舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭。目前報(bào)道的可引起患者皮膚過敏反應(yīng)的SSRIs中舍曲林和帕羅西汀較多[2]，本病例既往服用帕羅西汀治療抑郁癥狀過程中出現(xiàn)皮膚斑丘疹現(xiàn)象，停藥后皮膚損害消失，間隔2個(gè)月后由于抑郁癥狀復(fù)燃再次服用同種類型抗抑郁劑舍曲林后出現(xiàn)相似皮膚不良反應(yīng)，這種SSRIs類藥物之間的交叉過敏反應(yīng)引起了筆者的興趣。而且這種皮膚不良反應(yīng)往往與藥物的劑量無關(guān)，常常是在初次使用一種抗抑郁劑出現(xiàn)過敏反應(yīng)后，再次使用相同種類的抗抑郁劑出現(xiàn)劇烈的皮膚不良反應(yīng)。本報(bào)道的目的在于提高臨床醫(yī)生對(duì)同種類抗抑郁劑藥物間交叉反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

患者，女，25歲，主訴：情緒低落、興趣下降、身心疲憊，伴疑心。2019年1月13日首次就診于哈爾濱市第一?？漆t(yī)院精神科門診，1月13日于本院檢查可見：心理測(cè)查室量表檢測(cè)結(jié)果，漢密爾頓抑郁量表評(píng)分為33分，漢密爾頓焦慮評(píng)分為12分，簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表評(píng)分為55分;物理診斷：腦神經(jīng)遞質(zhì)檢查可見5-HT明顯下降，去甲腎上腺素降低，γ-氨基丁酸升高;腹部B超：肝臟、膽囊、胰腺、脾臟均未見明顯異常;子宮附件B超檢查：可見多囊卵巢，余未見明顯異常。1月14日實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血生化、甲狀腺繼續(xù)、尿常規(guī)均未見明顯異常;門診診斷為抑郁癥發(fā)作，給予帕羅西汀治療，第1～7天予帕羅西汀片（樂友，浙江華海藥業(yè)，批號(hào)：1354C18034）20 mg口服治療，第8天將帕羅西汀加量至30 mg口服維持治療，第20天患者出現(xiàn)皮膚輕微的淡紅色皮疹，低熱37.8℃，血常規(guī)檢查可見嗜酸性粒細(xì)胞0.71×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比7.88%，白細(xì)胞正常5.1×109/L，血生化檢查均未見明顯異常。因皮疹就診于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科門診，考慮皮疹為抗抑郁劑帕羅西汀藥物過敏反應(yīng)，隨即將帕羅西汀逐漸減量，并予氯苯那敏（撲爾敏）8 mg每日3次口服治療，第22天停用帕羅西汀，第23天患者復(fù)查皮疹消失，情緒低落及疑心癥狀消失，睡眠改善，能正常工作生活，未在來院復(fù)診。

同年3月6日患者情緒低落及睡眠障礙病情復(fù)犯，為改善患者低落情緒治療第1天給予鹽酸舍曲林片（左洛復(fù)，輝瑞公司，批號(hào)：CJ7090）50 mg口服治療，治療3 d后患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，尤其以胸部、四肢及臀部皮膚為主，顏面部皮膚較輕，體溫升高38.9℃。查體發(fā)現(xiàn)患者前胸、后背、雙上肢、雙下肢及臀部均可見大量鮮紅色斑丘疹，形狀呈類圓形，彌漫分布，未融合成片，皮疹表面無鱗屑及溢出，患者面部、乳房、雙手掌及手背、雙腳掌及腳背未見類似丘疹。

發(fā)現(xiàn)皮疹后立即急查血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)366×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.62×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比7.41%，均略升高，余未見異常。血生化正常。發(fā)現(xiàn)皮疹后，立即停止抗抑郁藥物，同時(shí)請(qǐng)哈爾濱市第二醫(yī)院皮膚科醫(yī)生會(huì)診，考慮為舍曲林藥物過敏，給予撲爾敏8 mg每日3次口服治療及補(bǔ)液支持促藥物代謝治療（維生素C注射液、谷胱甘肽注射液為主）。皮疹治療第1日，查體患者皮膚未見新出斑丘疹，前胸、后背、雙上肢及雙下肢仍可見斑丘疹，顏色較前變深變暗，部分融合成片，未見脫屑及滲出，患者出現(xiàn)皮疹第1日的腹部皮膚見圖1。

第3日請(qǐng)皮膚科醫(yī)生會(huì)診，考慮皮疹為鹽酸舍曲林所致，可給予地塞米松注射液5 mg/d，連用3 d進(jìn)行治療。

第6日，查體患者皮膚斑丘疹基本消退，斑疹消退后的顏色似皮膚色，但較皮膚顏色深，大小不一，散在分布斑點(diǎn)，患者出現(xiàn)皮疹第6日的腹部皮膚見見圖2。

2討論

幾乎所有類別治療精神障礙的藥物都被報(bào)道有皮膚不良反應(yīng)，包括抗精神病藥（氯丙嗪、利培酮）[2]、抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鹽類藥物、拉莫三嗪等）[3-5]、抗焦慮及抗抑郁藥（如三環(huán)類抗抑郁劑阿米替林等）[6]?？挂钟魟┰谂R床中較常應(yīng)用，有研究者通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁劑引起皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%～4%[7-8]。三環(huán)類抗抑郁藥和四環(huán)類抗抑郁藥出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)報(bào)道較多，三環(huán)類抗抑郁藥包括阿米替林（皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%），研究發(fā)現(xiàn)與三環(huán)類抗抑郁藥相比，四環(huán)類抗抑郁藥出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，四環(huán)類抗抑郁藥麥普替林發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的概率為8%[9]。抗抑郁藥種類中，由于單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥及四環(huán)類抗抑郁藥存在較多的不良反應(yīng)，而SSRIs類及選擇性5-HT和去甲腎上腺素在攝取抑制劑（SNRIs）以較少的不良反應(yīng)、更好的療效，逐漸成為目前臨床中治療抑郁癥的一線用藥[10]，而報(bào)道由SSRIs藥物引起的皮膚不良反應(yīng)的文獻(xiàn)相對(duì)較少。通過檢索發(fā)現(xiàn)2002年有文獻(xiàn)報(bào)道過1例因服用帕羅西汀20 mg/d，3 d后出現(xiàn)廣泛分布于軀干、四肢及部分面部麻疹樣且伴有瘙癢的皮膚過敏反應(yīng)的女性患者，而皮疹未在手掌及腳掌出現(xiàn)，回顧病史發(fā)現(xiàn)該患者既往服用氟西汀也有類似癥狀出現(xiàn)[11]。另有文章報(bào)道在悉尼24%對(duì)氟西汀過敏的患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，15%對(duì)舍曲林皮膚過敏的患者出現(xiàn)類似癥狀[12]。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀引起皮膚斑丘疹不良反應(yīng)的概率為1/100～1/1000[13-14]。有研究者進(jìn)行的帕羅西汀-安慰劑對(duì)照研究表明，帕羅西汀引起皮膚過敏發(fā)生率為2%，而安慰劑僅為1%[7]。對(duì)舍曲林的安慰劑對(duì)照研究表明，舍曲林引起皮膚不良反應(yīng)為3%，而安慰劑僅為2%[15-16]。

有研究者認(rèn)為，服用抗精神病藥物出現(xiàn)皮疹與個(gè)人體質(zhì)及藥物治療有關(guān)，較少與藥物劑量有關(guān)，與患者年齡無關(guān)，但2012年對(duì)報(bào)告給美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的SSRIs類藥物——舍曲林所致的皮膚不良反應(yīng)案例分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，40～59歲年齡組發(fā)生的概率較其他年齡組高，女性服用抗抑郁藥發(fā)生皮膚不良反應(yīng)是男性的4倍，皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量無關(guān)[17]。

Julia等[9]研究發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥、麥考替林、卡馬西平等藥物出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)多為蕁麻疹、出疹性皮疹、光敏性反應(yīng)。其中蕁麻疹常在服用上述藥物幾分鐘、幾小時(shí)甚至幾天后出現(xiàn)，是由于皮膚在IgE抗體介導(dǎo)下產(chǎn)生的炎性反應(yīng)，抗抑郁藥或其代謝產(chǎn)物與皮膚肥大細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)血管活動(dòng)物質(zhì)如組胺、前列腺素D2釋放引起血管擴(kuò)張加速、血管通透性加強(qiáng)，形成皮疹。出疹性皮疹也稱麻疹樣或斑丘疹樣皮疹，皮疹常表現(xiàn)為對(duì)稱分布、伴有紅斑、常常始發(fā)于軀干上部，除有體溫上升，還伴有瘙癢的癥狀，皮疹多出現(xiàn)于藥物治療后的3～10 d內(nèi)，該研究也發(fā)現(xiàn)，麥普替林所致出疹性皮疹患者多在停藥后的第12天左右皮疹開始消退。光敏性反應(yīng)是由藥物與光能的相互作用產(chǎn)生的一種過敏反應(yīng)，其所致的皮疹一般局限在暴露于光線的部位，如面部、頸部、手背等，絕大多數(shù)光敏反應(yīng)是良性的，在停藥之后可自行消失。

有研究者收集服用SSRIs藥物中的氟西汀治療抑郁癥的患者1378例，其中有48例出現(xiàn)出疹性皮疹[9]。研究發(fā)現(xiàn)SSRIs類藥物可通過誘導(dǎo)血液中5-HT濃度的增加，而導(dǎo)致皮膚過敏反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，濕疹患者的皮膚內(nèi)5-HT聚集，同時(shí)5-HT受體5-HT1AR、5-HT2AR和5-HT3R發(fā)生改變，這表明皮膚中的5-HT系統(tǒng)在病理情況下會(huì)發(fā)生改變，從而引起皮膚過敏反應(yīng)，出現(xiàn)斑丘疹。而SSRIs藥物中的舍曲林還能夠刺激皮膚的C-纖維[11]，這種纖維能夠引起皮膚瘙癢[18]。不但口服舍曲林可導(dǎo)致皮膚瘙癢癥狀，有研究指出，向皮膚內(nèi)注射舍曲林也能誘發(fā)瘙癢[19]。

藥物引起的藥疹為已產(chǎn)生免疫的機(jī)體在再次接受相同抗原刺激時(shí)所發(fā)生的組織損傷或功能紊亂的反應(yīng)。反應(yīng)的特點(diǎn)是發(fā)作迅速、反應(yīng)強(qiáng)烈。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大及外周血中嗜酸性粒細(xì)胞增多。比較嚴(yán)重的患者可能出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）。在本病例中，患者在服用舍曲林2 d后迅速出現(xiàn)全身大面積的斑丘疹，且伴有發(fā)熱等體征，實(shí)驗(yàn)室檢查可見嗜酸性粒細(xì)胞增高，嗜酸性粒細(xì)胞為過敏反應(yīng)的指標(biāo)之一，結(jié)合病史特點(diǎn)及檢查結(jié)果，考慮患者皮疹為舍曲林引起的皮膚不良反應(yīng)即藥物引起的藥疹。而本病例患者既往在服用帕羅西汀也有輕微的皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)，癥狀與本次皮膚損害癥狀類似，表現(xiàn)為服藥后出現(xiàn)皮膚對(duì)稱的斑丘疹樣表現(xiàn)，以肢體的軀干部為主，存在瘙癢癥狀，這種皮膚不良反應(yīng)在患者停用帕羅西汀后逐漸消退，且未殘留皮膚損害?；颊咄瑫r(shí)對(duì)SSRIs類藥物中的兩種藥存在過敏反應(yīng)，引起了筆者的重視。

對(duì)既往文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)SSRIs類藥物之間有交叉敏感反應(yīng)，研究報(bào)道了在先后給予患者帕羅西汀和舍曲林會(huì)使皮膚立即出現(xiàn)交叉敏感反應(yīng)。2002年研究報(bào)道1例男性患者在服用帕羅西汀治療后出現(xiàn)皮膚斑丘疹反應(yīng)，停藥后皮膚癥狀消失，使用舍曲林治療后上述皮膚反應(yīng)再次出現(xiàn)[20]。2010年研究報(bào)道了1例39歲的女性患者在服用舍曲林50 mg/d的第3周出現(xiàn)皮膚斑丘疹及皮膚瘙癢癥狀，停止口服舍曲林及使用激素治療10 d后皮膚癥狀消失（舍曲林的半衰期約為25 h，活性代謝物消除半衰期為60～70 h），后換用緩釋帕羅西汀12.5 mg/d治療4 d后，上述皮膚表現(xiàn)再次出現(xiàn)[21]。這種對(duì)同一種類中的兩種藥物都過敏的現(xiàn)象需引起臨床醫(yī)生重視，且在以后的治療中需避免再次使用相同種類的藥物治療，以免發(fā)生DIHS。

臨床中處理皮疹的方式為輕者（如麻疹樣皮疹）加用抗組胺藥，重者（如蕁麻疹）考慮停藥，并且使用對(duì)癥處理的藥物，如抗過敏的藥物激素類（的塞米松、氫化可的松等）[22]。有學(xué)者認(rèn)為治療藥物所致的皮膚不良反應(yīng)處理的關(guān)鍵在于快速診斷及早發(fā)現(xiàn)并且避免致敏藥物的再攝入，停用或更換以及慎用結(jié)構(gòu)類似的可疑藥物。舍曲林與帕羅西汀同為SSRIs類藥物，對(duì)于過敏高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)避免同種類藥物的再次使用，防止發(fā)生嚴(yán)重的DIHS[23]。

3小結(jié)

對(duì)臨床醫(yī)生而言，使用SSRIs類藥物治療的患者發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，在處理癥狀及后續(xù)換藥治療時(shí)，應(yīng)考慮到SSRIs類藥物之間能產(chǎn)生交叉敏感反應(yīng)，如果患者對(duì)某種SSRIs類藥物過敏，那么應(yīng)用其他類型的抗抑郁劑治療更加合理，可以換用SNRIs等抗抑郁劑。其次對(duì)于既往服用能增加血液中5-HT濃度的藥物過敏患者，在選擇抗抑郁劑治療時(shí)，應(yīng)慎重選用SSRIs及SNRIs，SSRIs類藥物與其他抗精神病藥物的合用同樣要慎重。因此，臨床醫(yī)生在診療患者過程中，應(yīng)仔細(xì)詢問患者的過敏史，避免使用與過敏藥物同種類或類似的藥物，防止患者出現(xiàn)DIHS。

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（收稿日期：2019-09-30? 本文編輯：任秀蘭）