宋明強 王海靜

山東大學附屬威海市立醫(yī)院內分泌代謝病科，威海 264200

促甲狀腺激素(TSH)正?；蛟龈咝图谞钕俟δ芸哼M癥(甲亢)在臨床上較為少見，它通常源于3種不同的原因：原位TSH分泌垂體瘤、異位TSH分泌垂體瘤和甲狀腺激素抵抗綜合征。2009年以來筆者先后收治了以上3種不同原因導致的甲亢病例，現基于代表3種不同病因類型所致的TSH正?；蛟龈咝图卓翰±推湓\斷與鑒別診斷過程進行如下匯總與分析。

1 病例介紹

病例1：原位TSH分泌垂體瘤(TSH-secreting pituitary adenomas in situ, STSH-oma)，男，61歲。因多汗、心悸、體力困乏3年余，于2018年7月26日就診山東大學附屬威海市立醫(yī)院。首診檢查：血清FT3>30(正常3.5～6.5) pmol/L，FT471.22(正常9～19.04)pmol/L, TSH 0.121(正常0.49～4.91) mIU/L，診斷為甲亢，始用甲巰咪唑10 mg,tid，po治療。初始治療3個月后，FT3、FT4降至正常，TSH 3.213 mIU/L。但在藥物規(guī)律減量過程中出現甲狀腺激素水平再度升高?；颊弑г蛊渲委熜Ч蝗缰車渌卓夯颊?。筆者發(fā)現患者在2015—2018年幾乎每月1次共43次的甲狀腺功能檢查數據中，在高甲狀腺激素狀態(tài)下TSH均未得到充分抑制，多數呈現正?；蛟龈摺＜词乖诩谞钕偌に厮絿乐厣邥r依然如此。而在依次分布于4年中的5次前后間隔均為5～7個月的血清FT3和FT4均正常的甲狀腺功能數據中，對應的血清TSH測定值依次為3.21、8.06、8.49、10.57和13.09 mIU/L，即在抗甲狀腺藥物使FT3和FT4降至正常時，隨時間推移，TSH呈現進行性升高。病后無鼻塞、頭疼及突眼，視力正常。家族中無甲亢患者。查體：脈搏89次/min, 血壓 140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體型消瘦，皮膚多汗。無突眼，甲狀腺無明顯腫大。雙肺正常，心率89次/min，節(jié)律整齊，無雜音。腹部及四肢未見異常。血常規(guī)、肝、腎功能、電解質及血脂正常。甲狀腺功能及相關抗體：FT312.47 pmol/L、FT435.35 pmol/L、TSH 4.676 mIU/L，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)正常；性激素6項及促腎上腺皮質激素(ACTH)正常。神經元特異性烯醇化物(NSE)16.8(正常0～17) μg/L。生長抑素抑制試驗：24 h抑制率為80.67%。門診鼻內窺鏡檢查：鼻咽部未見異常；甲狀腺超聲：甲狀腺大小及形態(tài)正常，右葉下極背側可見7.5 cm×8.3 cm×5.9 cm與6.5 cm×6.3 cm×5.1 mm兩個等回聲結節(jié)，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則。垂體MRI：鞍區(qū)占位，見圖1中 Case1-A和Case1-B。術前診斷：原位TSH分泌垂體瘤?；颊哂谛g前采用奧曲肽100 μg, q 8 h，ih進行術前準備，術前TSH降至0.663 mIU/L，FT39.14 pmol/L，FT429.59 pmol/L。手術采用經鼻蝶垂體瘤切除術。瘤體病理組織學發(fā)現：腫瘤體積2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，組織呈灰紅色，細胞豐富，增生活躍。免疫組化顯示：TSH(+)、催乳素部分(+)、ACTH(-)、P53(﹤25+)、Ki(3%+)。術后次日TSH正常(0.663 mIU/L)，FT311.53 pmol/L，FT444.88 pmol/L，仍處較高水平。術后11日FT3、FT4降至正常，TSH 0.093 mIU/L。術后5個月隨訪：TSH 0.708 mIU/L，FT34.80 pmol/L，FT418.15 pmol/L，完全正常。診斷：STSH-oma。

病例2：異位TSH分泌垂體瘤(ectopic TSH-secreting pituitary adenoma,ETSH-oma)，男，41歲。 因多汗、心悸、消瘦兩個月于半年前就診于當地醫(yī)院，體檢發(fā)現有心房纖顫。甲狀腺功能檢測：血清FT324.08(2.8～7.1)pmol/L、FT475.73(12～22) pmol/L、TSH 7.26 (0.27～4.20) mIU/L，診斷為甲亢伴發(fā)心房纖顫。給予丙基硫氧嘧啶300 mg/d持續(xù)強化治療，并口服心得安或心律平，1個月后心臟轉為竇性心律，半年后FT311.54 pmol/L、FT427.09 pmol/L、TSH 14.08 mIU/L。提示甲狀腺激素水平并未恢復正常，且TSH進一步升高。2009年9月轉診山東大學附屬威海市立醫(yī)院?；颊邿o突眼，甲狀腺Ⅱ°腫大，觸診無結節(jié)感，質地中等。肺部正常，心率100次/min，心音強弱不等，心律絕對不齊。腹部檢查未見異常。肢體近端肌群無萎縮，雙手平舉輕度震顫。實驗室檢查：FT314.30 pmol/L、FT429.86 pmol/L、TSH 5.72 mIU/L；甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)<30%，甲狀腺微粒體抗體(TMAb)<15%，生長激素 0.7(<5.0) μg/L，催乳素14.9(4.1～18.4) μg/L，NSE 22.31(<16.3 μg/L)。善寧抑制試驗提示：TSH可被抑制到基礎值的30.8%，促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 興奮試驗：TSH不被興奮 (TSH較基礎值增加<2 mIU/L)(TRH由上海利珠東豐生物科技有限公司提供)。垂體MRI平掃蝶鞍區(qū)未見異常。頭顱CT見于鼻咽頂部正中可見一分葉狀軟組織密度影，向鼻咽部氣道突出，病灶呈不均勻強化，最大橫截面積約1.9 cm×1.7 cm，邊界清楚，見圖1中Case2-A和Case2-B。ECT顯示甲狀腺攝锝功能增強。綜合分析考慮異位TSH分泌垂體瘤。2009年11月20日以“鼻咽部腫物(可疑異位TSH分泌瘤？)”在威海市立醫(yī)院耳鼻喉科行鼻中隔及鼻咽部區(qū)域腫物切除術。病理報告：鼻咽頂部垂體腺瘤，浸潤性，累及骨組織。鏡檢：瘤組織位于鼻黏膜(假復層柱狀纖毛上皮)下，無包膜，組織內腫瘤細胞彌漫分布，在黏膜及纖維組織間浸潤性生長，瘤組織呈彌漫實性團塊及竇隙狀排列。細胞形態(tài)不規(guī)則，多數呈圓形、多角形，部分呈梭形，胞漿較豐富，并見微細顆粒，有的胞漿透明，核圓形及卵圓形，部分偏位，染色質纖細，可見核仁。腫瘤細胞免疫組化示：TSH(+)、生長激素弱(+)。電鏡檢查：細胞胞質內可見散在分布電子致密顆粒，顆粒直徑約0.1～0.2 μm，圓形，無被膜，局部成簇分布?；颊咝g前甲狀腺功能FT316.07 pmol/L，FT430.28 pmol/L，TSH 6.39 mIU/L。術后次日FT34.85 pmol/L，FT413.54 pmol/L，TSH 1.86 mIU/L，甲狀腺激素和TSH濃度均恢復正常。隨訪9年未見復發(fā)。

病例3：甲狀腺激素抵抗綜合征(thyroid hormone resistance syndrome，RTH)，男，47歲，甲狀腺腫大伴心悸、多汗與乏力7年就診山東大學附屬威海市立醫(yī)院，7年前曾因心房纖顫和心絞痛于當地醫(yī)院檢查發(fā)現患有高脂血癥，冠狀動脈CT顯示前降支重度狹窄而給予冠狀動脈支架植入術。術后心絞痛緩解，心房纖顫持續(xù)。轉診北京阜外醫(yī)院發(fā)現患者血清FT3、FT4嚴重升高，證實存在甲亢。始用甲巰咪唑治療，持續(xù)治療1年余，病情依舊時輕時重，反復無常。尤其在活動及飲酒后癥狀明顯加重。自訴每在服用甲巰咪唑后，TSH水平升高明顯，多次復查FT3、 FT4，均處升高狀態(tài)，甲巰脒唑足量強化治療也很難降至正常。平時無怕冷和便秘癥狀。患者自幼注意力不易集中，計算力低下、數學成績較差。家族史：其父身材偏矮小(身高155 cm), 自訴容易困乏，反應相對遲緩，上學數學成績差?；颊呱砀撸?68 cm，體重74 kg，體重指數：26.21 kg/m2。血壓125/82 mmHg，眼球無突出，甲狀腺Ⅱ°腫大，質軟，無結節(jié)感，甲狀腺血管雜音(—)，雙肺正常，心率90次/min，節(jié)律不齊，心音強弱不一，無雜音。腹檢正常。雙手無震顫，下肢無水腫。實驗室檢查：谷草轉氨酶35.2(正常0～33)U/L、血尿酸481(正常102～416)μmol/L、甘油三酯3.35 (0～2.30)mmol/L、總膽固醇6.49(正常3.10～5.20)mmol/L、NSE 6.0(正常<16.3) μg/L、催乳素 6.00(正常5.18～26.53)μg/L、生長激素2.35(0.16～26.00)mIU/L。生長抑素抑制試驗：被抑制率為54.34%。甲狀腺超聲：雙側甲狀腺體積增大，形態(tài)飽滿，無結節(jié)，血流正常。甲狀腺99mTc-O4顯像：攝锝功能增強。頭顱CT(平掃+增強)：鼻咽部和垂體未見占位性病變未見異常。因心臟支架未做垂體MRI檢查。心臟彩超示節(jié)段性的室壁運動異常、左房增大、二尖瓣少量返流、心率失常。雙耳電測聽：正常。家族成員篩查：父親FT3、FT4輕中度增高，TSH 1.58 mIU/L?；颊呒捌溆H屬基因檢測發(fā)現其本人與父親均為甲狀腺激素受體(TR)β基因第10外顯子的第453位密碼子存在點突變(雜合子突變)，密碼子由CCT突變?yōu)锳CT，編碼的氨基酸由脯氨酸變?yōu)樘K氨酸(P453T)，見圖1中Case-3。

2 討論

本文報道的3例TSH正?；蛟龈咝图卓翰±髯栽诓∫驅W上均屬少見。其發(fā)病機制互有差異或不同，各自可分別代表一個類型。但3例具有共同的臨床表現，均以高甲狀腺激素水平引起的高代謝癥候群而就診，因此三者需要病因學鑒別。病例1和2除外因瘤體發(fā)生部位不同所致的占位效應不同以外，其垂體瘤產生的激素過多效應基本相同。病例3未見原位和異位垂體占位，家族史陽性，其父親同為“正常TSH型甲亢”表現，經基因定位證實為患者及父親均為TRβ基因突變所致的RTH。筆者于2014年就“TSH正?；蛟龈咝图卓骸碧岢鲞^診斷與鑒別診斷流程[1]。近5年來，隨著3種類型的病例報道數量逐漸增加和診斷經驗的積累，原鑒別診斷流程顯現出一定的缺陷，為此，筆者對其重新做了調整，見圖2。

STSH-oma指原發(fā)于鞍內垂體的TSH分泌垂體瘤，它是臨床上TSH正?；蛟龈咝图卓旱南喈斏僖姷脑蛑?，有報道僅占所有垂體瘤的0.5%～3.0%[2]。1960年由Jailer和Holub[3]首次描述，1981年施法興[4]在國內率先報道。最近范曉靜等[5]研究顯示，我國在1981至2017年共有153例資料較為完整的TSH分泌垂體瘤被報道。該疾病的主要診斷依據有：(1)高甲狀腺激素水平的同時，TSH不能被增高的甲狀腺激素充分抑制。(2)鞍內垂體影像(CT或MRI)可見微腺瘤或大腺瘤。(3)垂體瘤切除后甲狀腺激素水平和TSH可相繼恢復正常。腫瘤免疫組化TSH陽性可進一步確定瘤體的性質。病例1從起病到確診經歷了近4年時間，導致延誤診斷的原因可能是源于初診時TSH呈現部分抑制，抗甲狀腺藥物治療有效，對醫(yī)生造成了誤導。值得臨床醫(yī)師反省的則是該例即使初診FT3、FT4嚴重升高時，TSH并沒有被充分抑制，包括在以后的多次檢測中均顯示TSH的受抑制率與FT3、FT4增高的程度不成比例，甚至高于正常。有報告顯示，原發(fā)性甲亢患者應用第3代TSH檢測試劑盒測得的TSH值往往<0.01 mIU/L[6]。該例另一重要的特征是，在近4年病程中有5次間隔時間均為5～7個月的甲狀腺功能檢測數據均表現為游離甲狀腺激素水平正常(甲巰咪唑強化治療下)，而TSH確隨時間推移呈現逐年或逐月升高(由3.21 mIU/L升高至13.09 mIU/L)趨勢。這些特征可由垂體TSH分泌瘤的漸進性增大得到合理的解釋。

ETSH-oma是指發(fā)生于蝶鞍之外并與鞍內垂體缺乏任何聯系的TSH分泌垂體瘤。該患者除因瘤體發(fā)生于鼻咽部，就診時出現鼻塞癥狀之外，其他臨床表現如同STSH-oma。但相對于STSH-oma的發(fā)病更為罕見。1996年Cooper等對ETSH-oma進行了首次描述，截止到2018年12月31日，筆者從英、中文數據庫中僅檢索到8例(包括筆者的病例)有功能的ETSH-oma[7-14]。其中7例瘤體發(fā)生于鼻咽部，僅1例發(fā)生于另外的部位鞍上區(qū)，這正是該類型接診時往往有鼻塞癥狀的原因。

RTH是由于靶器官對甲狀腺激素的反應性降低而引起的一種臨床綜合征。該文所報病例經家系調查和基因測序證實為TRβ基因突變所致的RTH[6]?；颊呒捌涓赣H均為受累者，其基因突變位點為TRβ基因第10號外顯子(點突變)：c.1357C>A(p.Pro453Thr)見圖3中Case-3。SRTH臨床上同樣非常少見，1967年Refetoff等[15]最先報道，也稱Refetoff綜合征，患病率大約為1/50 000～1/40 000[16-17]。該疾病臨床上大體可分為3個類型[18-19]：(1)全身性型(generalized resistance to thyroid hormone，GRTH)，患者全身組織對甲狀腺激素抵抗基本一致，臨床表現為甲狀腺功能減退癥或正常而缺乏甲亢表現。(2)選擇性垂體型(selective pituitary resistance to thyroid hormone，PRTH)，患者下丘腦和中樞組織對甲狀腺激素的敏感性低于外周組織，所以可有不同程度的甲亢癥狀。(3)選擇性外周型(peripheral tissue resistance to thyroid hormone，Per-RTH)，為外周組織或細胞對甲狀腺激素產生抵抗，患者臨床表現為明顯的甲狀腺功能減退癥癥狀和體征，血循環(huán)中FT3、FT4和TSH均可正?；蛏摺６狙芯坎±齾s表現為選擇性垂體與外周抵抗的混合存在，既有垂體的抵抗，TSH不能按比例地受到抑制，同時外周脂代謝方面也表現出明顯抵抗，呈現長期的高膽固醇血癥，使患者很早就出現了冠狀動脈狹窄和心肌缺血的表現。

STSH-oma和ETSH-oma因分別存在原位或異位垂體占位，只要能夠想到，確診過程并不復雜，借助于垂體和顱腦MRI或CT檢查，常能很快發(fā)現病灶的部位。而SRTH有時診斷則相對復雜，尤其在合并TSH分泌垂體瘤時更是如此，二者合并存在的患者，在手術切除垂體瘤后會依然存在甲狀腺激素抵抗，其血清FT3、FT4水平仍然會高于正常[20]。3例中SRTH患者發(fā)病到確診所經歷的時間最長，達84個月。SRTH確診最直接的方法是通過基因診斷，絕大多數RTH是常染色體顯性遺傳的家族性疾病。研究顯示85%的RTH主要由TRβ基因突變所致，突變的TRβ和T3的親和力大大降低并干擾正常TRɑ和TRβ的功能。但因患者TRβ基因缺陷的嚴重程度及各靶器官對甲狀腺激素的依賴性和反應性常常不同，導致了該疾病的臨床表現呈現高度異質性。而且并非所有患者都能檢測到TRβ基因的突變。非TRβ基因突變型原因可占15%左右，這部分病例常常會使診斷難以確立。因此尚需要借助于其他診斷措施以補充作為以上3類疾病的鑒別診斷依據：(1)性激素結合球蛋白(SHBG)測定：該蛋白是體內一種結合性激素甾體球蛋白，生理情況下，其在肝臟合成，可受甲狀腺激素、雌二醇對其促進合成的作用調控。在RTH患者中，由于存在甲狀腺激素抵抗，在甲狀腺激素升高的情況下，依然不能使血中SHGB水平明顯升高。(2)血清NSE測定：NSE是神經內分泌細胞的胞漿標志物，幾乎在所有神經內分泌腫瘤細胞中表達，且與神經內分泌腫瘤細胞的數量呈正相關[21]。本研究中的STSH-oma和ETSH-oma患者血清NSE水平分別處于正常值的高限和高于正常，此與垂體瘤的存在相一致。而SRTH患者測定值正常。(3)功能試驗的應用：理論上TRH興奮試驗和T3抑制試驗是較為理想的鑒別試驗。TSH分泌垂體瘤多數不被TRH興奮，而RTH則易被興奮。實踐中雖然存在試驗結果的個體差異[22]，但在范曉靜等[5]匯總的研究報告中顯示，22例TSH瘤患者的TRH興奮試驗中有21例表現為無反應或僅為低弱反應，其特異性是高的。但TRH藥品問題尚未解決[23]，多數醫(yī)院難能將其列為常規(guī)檢查。T3抑制試驗僅上海瑞金醫(yī)院在國內最先報了具體的試驗方法[24]，且試驗因在老年和冠心病患者屬于禁忌，因此臨床應用者很少。生長抑素抑制試驗是基于TSH瘤表面存在的生長抑素受體(SSTR2和SSTR5)表達高于其他垂體腺瘤來設計的[25]，藥物普及，使用上并無顯著禁忌要求，較易臨床常規(guī)使用。只是在TSH瘤與RTH的應用結果上存在著相當程度的重疊，其特異性并非太高，但作為輔助診斷方法還是具有一定價值的。本文報道的3例患者全部采用了該試驗，其在STSH-oma、ETSH-oma和RTH的抑制率依次為80.6%、69.2%和54.34%，后者明顯低于前兩者的抑制率?？傮w講，與患者的診斷是一致的。但目前生長抑素抑制試驗的結果判斷標準尚不統一[5]。(4)血清糖蛋白激素α-亞單位(α-GSU)和α-GSU/TSH比值的測定：有研究表明，導致甲亢的垂體TSH分泌瘤由2種細胞組成：一種分泌α-GSU，另一種同時分泌α-GSU和TSH，即α-GSU與TSH不是等分子分泌的，因此二者的測定值均可顯示增高[26]。據報道70%垂體TSH瘤患者血清α-GSU升高，80%血清α-GSU/TSH比值升高，而理論上講在SRTH中是不應升高的[27-28]。因此，α-GSU和α-GSU/TSH比值的測定在用于TSH瘤與RTH的鑒別中是有意義的。

STSH-oma、ETSH-oma主要通過手術切除瘤體病灶，對術前準備或瘤體難以切除完全時也可分別采用短效和長效生長抑素治療。本研究中的前兩例術后均顯示完全治愈，其中ETSH-oma至今已隨訪近10年未見復發(fā)。RTH較為有效的治療是三碘甲腺乙酸，因其與TRβ的親和力明顯高于T3，可有效抑制TSH水平，減少T3、T4的分泌。而其本身的生物活性低下，對代謝影響較小。本研究病例目前主要依靠β腎上腺素能受體阻滯劑和持續(xù)的降脂治療分別控制心臟的異常表現和高脂血癥。

總之，在日常的甲亢診療工作中，對于TSH正?；蛟龈咝图卓旱牟±獣r刻想到以上3種病因的可能，做好診斷和鑒別診斷。