韓璐
由于涉及醫(yī)學(xué)倫理和學(xué)術(shù)倫理,基因編輯生殖細胞一直是醫(yī)學(xué)禁區(qū)。
可作為一門生物技術(shù),基因編輯不是洪水猛獸,也不是科幻故事,而是一種有效的治療手段,開始應(yīng)用于現(xiàn)實。
2015年成立的博雅輯因,就是一家專注基因編輯技術(shù)的生物醫(yī)藥公司,由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師魏文勝創(chuàng)立,總部位于北京,希望用基因編輯技術(shù),開發(fā)新療法,為新藥研發(fā)提供更創(chuàng)新的方案。
博雅輯因迄今已經(jīng)獲得超過2.5億元人民幣的融資,投資方包括IDG資本、禮來亞洲基金、松禾資本等,正在打造有自主知識產(chǎn)權(quán),分別針對造血干細胞和T細胞的體外細胞基因編輯治療平臺、體內(nèi)基因編輯治療平臺以及高通量基因組編輯篩選平臺,開發(fā)了有β地中海貧血基因編輯療法、血液腫瘤基因編輯療法等。
由于技術(shù)足夠前沿,博雅輯因前路有諸多關(guān)卡,要跨過技術(shù)成熟度、臨床風(fēng)險、準(zhǔn)入政策等多道門檻。
基因編輯療法的興起,得益于基因檢測技術(shù)的發(fā)展。
2000年基因組測序剛實現(xiàn)時,個人基因組的測序成本約為1億美元,20年后,價格已降至100美元,且能實現(xiàn)大通量基因組的測序?;蚓庉嬍菑幕?qū)用嬷委熂膊?,新的測序技術(shù)剛好加深了人們對于疾病及其遺傳機制的理解,否則,即便掌握基因編輯方法,也束手無策。
歷史上,基因編輯技術(shù)則歷經(jīng)數(shù)次跨越:上世紀70年代,編輯基因的概念即成型,無奈技術(shù)無法達到;到了上世紀80年代,出現(xiàn)了鋅指酶(ZFN,Zinc Finger)技術(shù);上世紀90年代,誕生TALEN(中文名為“轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶”)技術(shù)。這些方法非常復(fù)雜,一直到2012年,CRISPR技術(shù)被發(fā)明,基因編輯應(yīng)用才實現(xiàn)了騰飛。
同期,醫(yī)療領(lǐng)域出現(xiàn)兩個重要突破:一個是基因療法,上世紀七八十年代,反轉(zhuǎn)錄病毒被發(fā)現(xiàn),可以作為基因載體,因臨床試驗事故,該療法經(jīng)歷了一段寒冬期,一度沉寂,近年來技術(shù)成熟,基因療法產(chǎn)品逐步獲批;一個是細胞療法,早在60年前,臨床上就有了造血干細胞移植的成功案例,T細胞移植的治療技術(shù)一直在迭代發(fā)展。
“CRISPR技術(shù)發(fā)現(xiàn)后,剛好趕上基因療法和細胞療法的成熟,基因編輯技術(shù)真正進入了舞臺中央?!辈┭泡嬕駽EO魏東說,CRISPR技術(shù)生逢其時,等到了一個合適時機,針對地中海貧血、血液瘤患者等疾病而來,基因編輯可以從細胞和基因組層面提供解決方案,完全不同于傳統(tǒng)化學(xué)制藥。
魏東曾在多家生物制藥企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)創(chuàng)新藥研發(fā),2018年加入公司,他告訴《21CBR》記者,創(chuàng)立前三年,團隊的探索集中在基因編輯的科學(xué)轉(zhuǎn)化上,包括服務(wù)、診斷、治療等,直到2018年,他們才決定募集資金,創(chuàng)立一家初創(chuàng)型公司,專注于最有價值和自身實力最強方向,希望將新科技真正轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品,進入臨床。
在博雅輯因的三大平臺中,體外細胞基因編輯療法分為T細胞和造血干細胞兩種路徑,其中,T細胞所研究的便是時下熱點技術(shù)CAR-T,只是與自體CAR-T不同,博雅輯因做的是通用型CAR-T。
作為基因治療的分支,以CAR-T為代表的細胞治療近年來頗受追捧。
以腫瘤治療為例,在人體免疫系統(tǒng)中,T細胞可以狙擊腫瘤細胞,之所以罹患癌癥,往往與T細胞防御失靈有關(guān),一種治療思路是“重啟”T細胞,疫苗是一種辦法,另一種是直接提取T細胞,進行“改裝”活化,使它能重新認識并殺死腫瘤細胞,這是CAR-T的治療邏輯。
“T細胞屬于免疫系統(tǒng)的一部分,不同個體間會產(chǎn)生很強的免疫排斥反應(yīng),現(xiàn)在CAR-T治療均采用自體細胞?!蔽簴|解釋說,自體CAR-T因人而異,須從患者身上取出T細胞,制成2-3袋注射劑,根據(jù)不同情況回輸,剩余的冷凍保存,必須定制,制備成本高。
另外,有的患者經(jīng)過多輪治療,處于末線狀態(tài),癌癥尚在進展期,免疫系統(tǒng)、T細胞脆弱,會降低療效。
用健康供體的T細胞,或許效果更好,基因編輯技術(shù)可去除若干特定基因,實現(xiàn)健康供體T細胞進入患者體內(nèi),且避免免疫排斥,這正是博雅輯因所研究的技術(shù)之一。
“相對于自體CAR-T,異體CAR-T可理解為通用型CAR-T,就和日常藥物一樣,實現(xiàn)批量生產(chǎn),根據(jù)所需劑量,輸注即可。”魏東說。這樣,CAR-T就成了一種藥,用來治療癌癥。
已獲批上市的兩款CAR-T產(chǎn)品——諾華的Kymriah、Kite的Ysecarta,均為自體CAR-T,美國定價分別高達47.5萬美元、37.3萬美元,還不包括其他住院開支。
2021年,博雅輯因針對血液腫瘤的通用CAR-T項目會進入臨床。魏東預(yù)計,通用CAR-T一旦獲批上市,價格可降至現(xiàn)在的1/10,甚至1/100。同時,公司在進行造血干細胞基因編輯療法的研究,采用自體造血干細胞,用于地中海貧血等貧血病治療。
魏東解釋,基因編輯的療法,實則會顛覆用藥及制藥方法,傳統(tǒng)的小分子、大分子藥物均作用在蛋白質(zhì)層面,而蛋白質(zhì)由DNA轉(zhuǎn)錄成為RNA,再由RNA翻譯后形成,自身不斷更新,不可能一次性根治;基因編輯技術(shù)則直接作用于基因本身,理論上能實現(xiàn)根本治愈。
當(dāng)然,基因編輯也存在風(fēng)險,脫靶效應(yīng)是最大的不確定性,需要足夠多的數(shù)據(jù)才能確保安全性,即便技術(shù)非常精準(zhǔn),真正應(yīng)用到體內(nèi),精準(zhǔn)度和副作用表現(xiàn)上會有差異,“我們要了解產(chǎn)品的安全性和潛在的副作用,之后通過大量動物實驗,確保生產(chǎn)工藝穩(wěn)定,實現(xiàn)低風(fēng)險和高潛在獲益。”魏東說。
博雅輯因現(xiàn)有四大技術(shù)平臺:造血干細胞平臺、T細胞基因編輯治療平臺、體內(nèi)RNA單堿基基因編輯治療平臺以及高通量基因組編輯篩選平臺。前三種均直接應(yīng)用在疾病治療,以構(gòu)建產(chǎn)品組合,形成風(fēng)險對沖。
適應(yīng)癥方面,公司則重點布局在遺傳病和癌癥兩大方向,各技術(shù)平臺首先聚焦在某個特別突出的疾病,走通單一病種,達到臨床意義上的驗證后,再拓寬適應(yīng)癥。
以進行中的地中海貧血治療試驗為例,博雅輯因修復(fù)入組患者的基因缺陷,彌補血紅蛋白的缺失,涉及工藝非常復(fù)雜,要從病人身上取得造血干細胞,在體外制備再回輸,一旦實現(xiàn)臨床概念驗證后,治療第二種血液疾病就很簡單。
“只要改變中間的一個sgRNA即可,別的東西是一模一樣的?!蔽簴|說。
基因編輯應(yīng)用空間大,日益成為一門顯學(xué)?!犊茖W(xué)》《自然》雜志上,基本上每周都會發(fā)表一篇關(guān)于基因編輯新技術(shù)的論文。
所幸技術(shù)真正騰飛在2013年以后,中國的基礎(chǔ)科學(xué)尤其生物技術(shù)領(lǐng)域的投入已有相當(dāng)規(guī)模,中美兩國的研究幾乎同時起步,在技術(shù)實力上無太大差距。
只是在臨床轉(zhuǎn)化上,中國進度略顯滯后。
國內(nèi)基因治療的臨床轉(zhuǎn)化采取“雙軌制”,可以由研究者發(fā)起,也可由CDE(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)批準(zhǔn)之后開展注冊性臨床試驗,后者要在藥學(xué)開發(fā)、臨床前開發(fā)、臨床方案設(shè)計等方面下大功夫,也是產(chǎn)品上市實現(xiàn)商業(yè)化的唯一途徑,走這一流程,要投入大量資本、時間,也要配置一個完整、有經(jīng)驗的團隊。
2018年前后,CRISPR基因編輯技術(shù),在美國已進入注冊型臨床試驗階段,中國大部分集中在研究者發(fā)起的臨床試驗,即便已受理的注冊性臨床,實際在美國或歐洲進行,國內(nèi)尚無一例注冊性臨床試驗申報成功,尤其賀建奎事件之后,監(jiān)管層對于安全性和倫理性的管控更加嚴格。
博雅輯因正與監(jiān)管層密切溝通中,只是在監(jiān)管準(zhǔn)入上需要時間建立明確標(biāo)準(zhǔn),它已在廣州建成GMP生產(chǎn)和質(zhì)控基地,為大規(guī)模臨床做準(zhǔn)備。
好在基因編輯技術(shù)可明確知道編輯哪個點位,且預(yù)估有效性,開發(fā)效率高。
比如,CAR-T的特異性來自于嵌合抗原受體技術(shù),而不是T細胞,對于若干疾病有明確基因致病機理的,基因編輯的效率、效果是已知數(shù),而過往的新藥研發(fā),從選擇靶點到多期臨床,每一個階段均要驗證有效性,一款新藥要耗費20億-30億美元的成本。
“博雅輯因的專長不在CAR,在于基因編輯,我們可以和中國CAR-T企業(yè)聯(lián)手,將自體改成異體通用產(chǎn)品,只要他的CAR(Chimeric Antigen Receptor,嵌合抗原受體)足夠好?!蔽簴|說。
不過,博雅輯因的技術(shù)平臺尚處于早期研發(fā)和轉(zhuǎn)化階段,仍然要在臨床轉(zhuǎn)化上投入時間和資本。
“要等到一個完美的技術(shù)是不可能的,新的治療技術(shù)要臨床不斷驗證,看得見數(shù)據(jù),才能確定風(fēng)險和收益,再復(fù)盤有多少優(yōu)化的空間。”魏東告訴《21CBR》記者,很多新技術(shù)、新藥的應(yīng)用,之所以從三線、四線治療開始,就是因為患者已別無選擇,進展就是一步一步推動得來的。
當(dāng)然,一切都依然要非常小心。
人類完整的基因序列擁有30億對堿基,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的基因僅2萬多個,超過90%的基因密碼未被破解,是否與疾病相關(guān)?敲除或者更改后是否會有長遠影響?現(xiàn)在,這些均不得而知,在基因編輯治療領(lǐng)域,科學(xué)家異常小心謹慎。
大家的共識是,基因編輯允許應(yīng)用于體細胞,比如造血干細胞,但嚴禁用于生殖細胞,確保不會遺傳給下一代。