周 娜，周清萍，梁 毅 （中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京， 211198）

我國是仿制藥大國，但是仿制藥的研發(fā)水平參差不齊，許多藥企的研發(fā)工作尚不規(guī)范。工藝研究可分為兩個階段：實驗室小試研究和中試放大研究。其中小試研究的目的主要是確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及參數(shù)區(qū)間等，保證工藝路線以及最終成品質(zhì)量的穩(wěn)定性，是對原始工藝的優(yōu)化及補充[1]。

六西格瑪管理是由摩托羅拉公司倡導(dǎo)的一種企業(yè)流程設(shè)計、改進(jìn)和優(yōu)化的管理模式，近幾年在許多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。DMAIC 模型是實施六西格瑪管理的一套基于數(shù)據(jù)的管理工具與操作方法。通過持續(xù)運行的DMAIC 模型可以實現(xiàn)質(zhì)量或管理等的持續(xù)改進(jìn)，具體包括定義（define）、測量（measure）、分析（analyze）、改進(jìn)（improve）、控制（control）5 個階段[2]。筆者在此基礎(chǔ)上結(jié)合仿制藥小試研究的特點，探究如何以DMAIC 模型來改進(jìn)仿制藥小試研究項目管理流程，并通過某原料藥企業(yè)案例驗證其可行性，以期為我國仿制藥小試研究提供借鑒，提高仿制藥的研發(fā)水平。

1 DMAIC 模型概念及實施步驟

DMAIC 模型強調(diào)以實際問題為改善活動的輸入，運用統(tǒng)計過程控制等工具采集問題及過程相關(guān)的數(shù)據(jù)，充分利用數(shù)據(jù)波動來尋找問題存在的主要原因及改進(jìn)措施，通過相應(yīng)的措施來驗證改進(jìn)措施的有效性，實現(xiàn)降低問題缺陷率及過程變異[3]。本文根據(jù)仿制藥小試研發(fā)的特點，建立適合仿制藥小試研究的DMAIC 模型，各階段的主要工作以及方法如圖1 所示。

目前，質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）是國內(nèi)外比較流行的用于藥品開發(fā)的系統(tǒng)方法，是動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）的基本組成部分[4]。而DMAIC 模型是對QbD 設(shè)計的一種補充與完善，使研發(fā)過程能夠更加規(guī)范，符合我國GMP 和注冊申報的要求，也促進(jìn)后續(xù)向大生產(chǎn)的轉(zhuǎn)換。DMAIC 模型更加強調(diào)項目管理以及實驗流程的科學(xué)性和真實性，具體異同點總結(jié)見表1。

表1 DMAIC 模型與QbD 設(shè)計的異同點

2 我國制藥企業(yè)仿制藥小試研究概況

仿制藥的研究以藥學(xué)研究為主，主要進(jìn)行工藝以及質(zhì)量對比研究，具體流程包括小試、中試以及工藝驗證等[6]。小試直接關(guān)系著藥品注冊工作進(jìn)程和實驗室向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的順利程度。其研究水平越高，向大生產(chǎn)工藝過渡的成功率越高[7]。但是由于小試研究屬于前置性研究，追求效益的企業(yè)管理者往往忽視其作用而導(dǎo)致小試研究水平的落后，甚至編造虛假數(shù)據(jù)以求通過注冊申報。我國仿制藥企業(yè)在小試研究過程中主要存在以下3 個問題。

2.1 開發(fā)統(tǒng)籌安排差

小試研究是一項系統(tǒng)工作，需要多個部門的配合。但在我國實際操作過程中，小試研究工作往往由研發(fā)部門獨立進(jìn)行，缺少生產(chǎn)部門、設(shè)備部門、質(zhì)量部門的參與[7]。小試研究缺乏完整的計劃安排，往往會導(dǎo)致任務(wù)銜接不暢甚至出錯。同時，部門配合不緊密、溝通存在障礙也會拖延小試的進(jìn)度，不僅造成時間和資金上的浪費，還易導(dǎo)致小試研究的不規(guī)范。由于缺乏經(jīng)驗，許多研發(fā)人員對試驗的安排較為隨意，導(dǎo)致試驗的有效性和可靠性存疑。

2.2 研究與生產(chǎn)銜接差

在仿制藥研發(fā)過程中，研發(fā)與生產(chǎn)脫節(jié)成為許多企業(yè)最為困擾的問題，例如，小試摸索出的工藝條件與企業(yè)現(xiàn)有大生產(chǎn)條件不符，因此無法進(jìn)行大生產(chǎn)操作，或者關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍不易控制等。這種情況的根源在于：研發(fā)人員對于實際生產(chǎn)的認(rèn)知和重視程度低，沒有用生產(chǎn)的眼光和GMP 指導(dǎo)小試研究工作[8]。

2.3 質(zhì)量管理不規(guī)范

在2010 年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中明確指出藥品的設(shè)計與研發(fā)應(yīng)體現(xiàn)本規(guī)范的要求[9]。《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）中描述數(shù)據(jù)可靠性管理適用于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、上市后監(jiān)測與評價等產(chǎn)品生命周期中全部活動的數(shù)據(jù)管理[10]。然而，我國多數(shù)制藥企業(yè)的研發(fā)部門缺乏GMP 意識，小試研究工作往往不符合藥品GMP 的要求，這就導(dǎo)致研發(fā)階段提供的資料可能從形式、內(nèi)容上無法滿足申報的要求，例如，記錄的缺失、不完整等等。近幾年，許多制藥企業(yè)的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)文件管理不到位或記錄不規(guī)范的問題[11-12]。

3 DMAIC 模型的應(yīng)用案例分析

某化學(xué)仿制原料藥A 為非甾體激素類藥，主要用于過敏性休克、支氣管哮喘等。產(chǎn)品的質(zhì)量直接關(guān)系到療效，但產(chǎn)品的質(zhì)量受多方面影響，例如，物料供應(yīng)商所供應(yīng)材料質(zhì)量，生產(chǎn)工藝過程中反應(yīng)溫度、pH 值等參數(shù)的變動以及操作工藝執(zhí)行的規(guī)范性，都有可能引起產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷。為保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性與真實性以及能完成原料藥申報注冊，該企業(yè)研發(fā)人員對生產(chǎn)工藝進(jìn)行了小試研究，確定關(guān)鍵參數(shù)以及設(shè)計空間，并優(yōu)化初始工藝，以生產(chǎn)出符合國家藥典以及制劑要求的原料藥。該原料藥的生產(chǎn)工藝主要包括胺化、還原、拆分、游離、干燥、包裝，本次DMAIC 模型應(yīng)用于還原步驟的工藝參數(shù)優(yōu)化。

3.1 定義階段

在定義階段，需進(jìn)行項目選題、團隊建設(shè)以及確定改進(jìn)目標(biāo)Y。該項目主題確定為還原工藝參數(shù)優(yōu)化，能夠生產(chǎn)質(zhì)量達(dá)標(biāo)且穩(wěn)定的還原產(chǎn)物。團隊以研發(fā)部門為主，指定專門的儀器以及QC 人員輔助檢測，注冊部負(fù)責(zé)整個項目的工作協(xié)調(diào)。在該環(huán)節(jié)最為關(guān)鍵的是界定改進(jìn)問題的范圍，明確什么問題需要改善并重點關(guān)注。該化學(xué)原料藥A 以胺化產(chǎn)物作為原料，通過氫化還原成中間體2。如果中間體2 的質(zhì)量存在顯著問題，會導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)多或收率低，對最后成品的有關(guān)物質(zhì)和收率等項目具有關(guān)鍵影響。結(jié)合該中間體對成品的影響，分析了可能存在的4 個品質(zhì)關(guān)鍵點CTQ(critical to quality)，各類CTQ 的測量方法、標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)如表2所示。通過帕累托圖（圖2）發(fā)現(xiàn)，該中間體有關(guān)物質(zhì)項最大單一雜質(zhì)不合格的數(shù)量最多，占比最高，是影響合成產(chǎn)物質(zhì)量的關(guān)鍵因素。因此，本次小試改進(jìn)目標(biāo)Y 確定為降低最大單雜至0.5%以下并且工藝穩(wěn)定。該項目的測量方法為2015 年版《中國藥典》的成品的高效液相法，可以通過該方法判斷工藝路線中雜質(zhì)的清除情況并能夠獲得較為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。該企業(yè)在此階段進(jìn)行了人員組織安排以及項目進(jìn)度管理，使小試能夠在有計劃、有安排、有專人負(fù)責(zé)的情況下進(jìn)行，小試研究效率較以往有大幅提升。另外，通過帕累托圖發(fā)現(xiàn)CQAs 更具說服力。

表2 中間體2 的質(zhì)量屬性以及標(biāo)準(zhǔn)

3.2 測量階段

在該階段的主要任務(wù)是將項目轉(zhuǎn)換成一個統(tǒng)計的問題，分為3 步：確定影響目標(biāo)Y 的因素，驗證Y 的測量系統(tǒng)并進(jìn)行數(shù)據(jù)的搜集整理。首先，查閱文獻(xiàn)并結(jié)合工作經(jīng)驗，通過頭腦風(fēng)暴法認(rèn)為還原反應(yīng)溫度、反應(yīng)液pH、堿化游離溫度、游離pH 這4 項是引入雜質(zhì)的重要因素。另外，根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量要求對目標(biāo)Y 劃分等級，確定最大單雜＞0.5%為不合格，≤0.5%為合格。為了確保測試所得數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確和可靠，測量系統(tǒng)需處于穩(wěn)定狀態(tài)，不受外部因素影響。真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證藥品測量系統(tǒng)真實可靠的基礎(chǔ)。因此，本試驗工作所使用的物料、儀器設(shè)備和采用的試驗條件、試驗方法、操作步驟、試驗過程、試驗結(jié)果、數(shù)據(jù)以及結(jié)論等均進(jìn)行記錄，確保研究軌跡清楚、可追溯并且可重復(fù)。編制小試檢驗原始記錄表，對檢驗試劑、檢驗儀器、檢驗步驟、檢驗方法、檢驗結(jié)果等如實記錄。在該階段，研發(fā)試驗人員也需編寫小試方案。本案例中，研發(fā)人員針對4 項影響因子進(jìn)行單因素試驗，確定試驗條件、試驗步驟等，由QA 進(jìn)行審核，經(jīng)研發(fā)部主管批準(zhǔn)。小試方案批準(zhǔn)后，研發(fā)試驗人員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的搜集和整理。其中，單因素試驗的因素為上述4 項，每個因素選3 個水平進(jìn)行設(shè)計，每個試驗條件平行試驗2 次，共有24 批樣本。試驗設(shè)計如表3 所示。在質(zhì)量部門的配合下，研發(fā)人員根據(jù)QC 部門的檢驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計，在保證試驗數(shù)據(jù)真實、完整的情況下，完成了數(shù)據(jù)搜集工作。通過DMAIC 模型對測量系統(tǒng)的規(guī)范，實驗數(shù)據(jù)得到真實、完整的記錄，并且單因素試驗設(shè)計能夠較為科學(xué)地對比出關(guān)鍵工藝參數(shù)以及設(shè)計區(qū)間。該流程在符合QbD 設(shè)計的同時，確保了研發(fā)數(shù)據(jù)的真實性和可溯性。

表3 原料藥還原階段小試研究參數(shù)設(shè)計表

3.3 分析階段

該階段的主要任務(wù)是對已收集到的數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計分析等，找到影響因素與目標(biāo)之間的關(guān)系，聚焦問題核心并最終找出關(guān)鍵因素以及范圍。在本案例中，通過對小試試驗數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，還原反應(yīng)溫度和反應(yīng)液pH 值是影響目標(biāo)Y 值的關(guān)鍵因素。具體分析如表4 所示。通過原始數(shù)據(jù)以及電子化數(shù)據(jù)的相互印證，為后續(xù)的中試以及注冊申報提供清晰的數(shù)據(jù)支撐，至此，基本獲得了注冊要求的工藝開發(fā)優(yōu)化的過程資料。

3.4 改進(jìn)階段

改進(jìn)階段是DMAIC 模型的核心階段，改進(jìn)實施的效果決定了DMAIC 模型的應(yīng)用水平。在本項目中，改進(jìn)措施為按照試驗結(jié)果所確定的參數(shù)條件，從“人、機、料、法、環(huán)”五大角度對參數(shù)進(jìn)行控制。在后續(xù)試驗中，按照上述條件生產(chǎn)了5 批中間體2，檢驗發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)一項最大單雜均≤0.5%，滿足小試預(yù)期目標(biāo)并且工藝穩(wěn)定。由此得出結(jié)論：改善對策的效果是顯著的，滿足本次小試研究的目標(biāo)。并且驗證改進(jìn)措施的有效性降低了研發(fā)的不確定性和風(fēng)險。

表4 該原料藥還原小試研究結(jié)果匯總表

3.5 控制階段

當(dāng)上述步驟逐步實施后，項目便進(jìn)入控制階段。該階段的主要任務(wù)是為后續(xù)建立標(biāo)準(zhǔn)化的文件，包括項目報告以及指導(dǎo)規(guī)范等。在本案例中，小試項目組首先通過編寫小試總結(jié)報告，將上述改進(jìn)措施文件化并與生產(chǎn)部門共同起草生產(chǎn)工藝規(guī)程以及崗位操作法等。在后續(xù)中試及實際生產(chǎn)過程中，對每個班次的操作人員進(jìn)行培訓(xùn)和稽核，確保所有的改善對策都有被執(zhí)行，操作人員依照生產(chǎn)工藝規(guī)程作業(yè)，所有設(shè)備依照文件進(jìn)行確認(rèn)以及校驗。該步驟鞏固了本次小試研究的成果，方便注冊文件的編寫。與生產(chǎn)部門共同起草工藝規(guī)程等能夠保證后續(xù)大生產(chǎn)的有效銜接，在工業(yè)化生產(chǎn)前解決了許多矛盾。

4 結(jié)論

DMAIC 模型和QbD 的研究理念是一致的，能夠充分滿足注冊申報以及商業(yè)化生產(chǎn)的要求，提高注冊和藥政管理的靈活性。與QbD 設(shè)計相比，DMAIC 模型有如下優(yōu)勢：①在問題階段就提出需進(jìn)行團隊建設(shè)，建立項目管理的整體框架，有效解決小試安排統(tǒng)籌差的問題。②利用統(tǒng)計而非風(fēng)險評估判斷CQAs 和CPPs，避免了研發(fā)人員的主觀判斷，提升了小試研究的科學(xué)性。③在測量階段要求測量系統(tǒng)是科學(xué)可靠的，其檢驗方法、檢驗結(jié)果都有跡可循。④重復(fù)改進(jìn)措施實驗，確保改進(jìn)措施的有效性，降低意外風(fēng)險。⑤文件化改進(jìn)措施以及“人、機、料、法、環(huán)”的應(yīng)用促使小試研究人員用生產(chǎn)的眼光看待小試研究，將小試研究結(jié)果與實際生產(chǎn)相結(jié)合。通過本案例保證了該模型的小試研究是在QbD 理念的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)、有邏輯地、在符合GMP 要求的情況下進(jìn)行。但基于DMAIC 模型的特性，它只適用于原始工藝較成熟，小試目的為優(yōu)化并控制工藝穩(wěn)定的情況。不過DMAIC 模型作為一種先進(jìn)的管理集成方式，在仿制藥小試研究中仍可大有作為。