（惠氏制藥有限公司，江蘇蘇州 215128）

2016年5月26日，《國務院辦公廳關于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號）啟動了藥品上市許可人（以下簡稱MAH）制度的試點。作為試點，國家藥品監(jiān)督管理局并沒有出臺配套的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南。作為試點地區(qū)之一，2016年8 月8日，上海市浦東新區(qū)生物產(chǎn)業(yè)行業(yè)協(xié)會聯(lián)合上海市質(zhì)量協(xié)會醫(yī)藥委員會發(fā)布了《藥品上市許可持有人與受托藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量協(xié)議撰寫指南》[1]，該指南的主體內(nèi)容基本參考了美國FDA的行業(yè)指南（以下簡稱FDA指南）[2]。

2019年8月26日，隨著新版《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）頒布[3]，MAH制度被正式寫入，這標志著我國的藥品管理制度進入了新的發(fā)展階段。在此之前，我國實行藥品技術所有權與生產(chǎn)企業(yè)綁定的批準文號制度，而歐美實行藥品上市許可制度，上市許可制度在鼓勵藥物創(chuàng)新、優(yōu)化資源配置、提升藥品質(zhì)量、落實主體責任等方面存在諸多優(yōu)勢。

作為《藥品管理法》的配套法規(guī)，2020年1 月22日國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》[4]和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[5]。隨后2020年2 月25日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（征求意見稿）》（以下簡稱指南意見稿）[6]和《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議參考模板（征求意見稿）》（以下簡稱模板意見稿）[7]。本文通過對中國與美國藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南的比較研究，期望對我國的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理帶來一些啟發(fā)。

1 中國指南意見稿和美國FDA指南的質(zhì)量協(xié)議要素對比

通過表1可以看出指南意見稿是以中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）為主線[8]，涵蓋了幾乎所有章節(jié)；而FDA指南強調(diào)了從事藥品生產(chǎn)的各方均有責任確保其所實施的生產(chǎn)活動符合cGMP的要求，給出了制定和執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議中的關鍵點。不難看出，中美官方的質(zhì)量協(xié)議指南起草思路是存在差異的。

2 MAH批準的質(zhì)量活動

2.1 需要MAH批準的技術文件

模板意見稿給出了參考清單，如表2所示。以下文件按照ICH Q10 制藥質(zhì)量體系的分類[9]，1～7項是產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素類文件，圍繞產(chǎn)品生命周期展開，分別在藥品研發(fā)、技術轉(zhuǎn)移和商業(yè)化生產(chǎn)階段建立，是藥品委托生產(chǎn)中必不可少的關鍵文件；8～12項是質(zhì)量保證要素類文件，分別屬于工藝和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)視系統(tǒng)、糾正預防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)和管理評審系統(tǒng)。由此可見，這份清單基本涵蓋了制藥質(zhì)量體系中的關鍵要素。體現(xiàn)了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第二十八條第三款藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人應當履行監(jiān)督質(zhì)量管理體系正常運行的職責。

表1 中國指南意見稿和美國FDA指南的質(zhì)量協(xié)議要素對比表Tab.1 Quality agreement elements comparison between China draft guidance and US FDA guidance

表2 MAH批準的技術文件參考清單Tab.2 Technical documents requiring MAH approval reference list

FDA指南則沒有在文件記錄章節(jié)詳細列明需要MAH批準的文件清單，但其中提出質(zhì)量協(xié)議應界定委托方和受托方之間關于審核和批準文件的要求。同時FDA指南第三部分委托生產(chǎn)所涉及各方的職責中，特別提出了ICH Q7原料藥GMP指南[10]、Q9質(zhì)量風險管理[11]、Q10 制藥質(zhì)量體系是極具參考價值的三份文件，在Q10中強調(diào)了MAH對有程序確保外包活動的控制和所購物料的質(zhì)量負最終責任。這暗示了MAH應當對上述關鍵程序和相應文件進行控制。

2.2 藥品的上市放行

《藥品管理法》第三十三條明確提出：MAH應當建立藥品上市放行規(guī)程，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進行審核，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行。不符合國家藥品標準的，不得放行?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三條、第二十八條、第三十七條分別從體系、關鍵人員職責、建立程序的角度強化了MAH的主體責任，即MAH對其取得藥品注冊證書的藥品質(zhì)量負責，而藥品的上市放行是這一責任的具體和重要體現(xiàn)。指南意見稿中特別規(guī)定持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權給受托方完成，這意味著受托方完成生產(chǎn)放行后，應當將批記錄提交給MAH進行最終審核批準，藥品才能真正上市。FDA指南秉持相同的觀點，在條款1a.質(zhì)量部門活動中提及，MAH負責批準或拒收由受托方生產(chǎn)的藥品，包括最終放行。

2.3 其他需要MAH批準或負責的事項

指南意見稿中還對其他需要MAH批準的事項在不同章節(jié)做出了說明，如原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的取樣程序、受托方委托第三方檢驗的檢驗協(xié)議、留樣程序等。MAH還需要對不良反應的處理、產(chǎn)品發(fā)運過程中的產(chǎn)品質(zhì)量、召回、藥品上市后研究、提交給藥監(jiān)部門的年度報告負責。FDA指南沒有提及這方面的內(nèi)容，原因與2.1類似。

3 變更控制

3.1 變更的分類管理

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十三條規(guī)定：藥品上市許可持有人應當按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求對生產(chǎn)工藝變更進行管理和控制，并根據(jù)核準的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝變更應當開展研究，并依法取得批準、備案或者進行報告，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。該條款和《藥品注冊管理辦法》第五章藥品上市后變更和再注冊關聯(lián)。《藥品注冊管理辦法》第七十七條規(guī)定：藥品上市后的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，實行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，詳見表3。

表3 變更分類表Tab.3 Change classification

3.2 MAH的變更管理責任

《藥品注冊管理辦法》第五章藥品上市后變更和再注冊中通篇強調(diào)所有變更管理的主體責任在MAH，因此任何變更的風險評估和實施均需得到MAH的批準。同時，需要進行審批、備案或報告的變更，由MAH完成相應的工作。變更可由MAH或受托方提出，因此指南意見稿中強調(diào)了雙方互相告知職責，實際上及時告知是變更管理系統(tǒng)有效性的基石。

3.3 FDA指南的關注點

FDA指南在質(zhì)量協(xié)議的要素一章中明確指出變更管理從cGMP角度是質(zhì)量協(xié)議中最為關鍵的部分，并單列一節(jié)敘述生產(chǎn)活動相關的變更控制，詳見表4。同樣地，F(xiàn)DA 強調(diào)了MAH和受托方雙方互相告知職責，且雙方都應了解需要在增補和年報中呈交給FDA的變更。與指南意見稿稍有差異的是，F(xiàn)DA期望受托方同樣認識到哪些類型的變更需要提交給FDA，實際上這有助于MAH更好地管理變更，進一步避免出現(xiàn)漏報變更給監(jiān)管機構的情形。不僅如此，F(xiàn)DA指南還提出了質(zhì)量協(xié)議應當包含批準下列變更的要求，如表4所示。

表4 FDA關注的變更類別Tab.4 Change categories focused by FDA

4 基于中國國情的風險控制

4.1 共線生產(chǎn)

指南意見稿廠房設施、設備部分特別提出：MAH應當對受托方的生產(chǎn)條件、技術水平、質(zhì)量管理情況進行詳細考查，受托方需根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應的報告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估報告需經(jīng)MAH審核和批準。從這里可以看出，產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估報告是質(zhì)量協(xié)議的一部分，也是MAH進行藥品委托生產(chǎn)的前提條件。

4.2 物料供應商管理

指南意見稿物料和產(chǎn)品部分提出：質(zhì)量協(xié)議應規(guī)定由MAH進行物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關聯(lián)審評審批有關要求。這部分內(nèi)容與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三十三條相對應，仍然是強化MAH的主體責任。從這一點可以看出，物料管理作為產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)的關鍵因素，在當前監(jiān)管方看來，僅憑變更管理系統(tǒng)（參考3.2）實現(xiàn)還不夠，期望MAH完全實現(xiàn)對物料供應商的直接管理，聯(lián)系變更管理來看，必要時，MAH必須根據(jù)變更分類要求及時提交物料供應商變更申請，對于不需要提交監(jiān)管方的物料供應商變更，則由MAH基于風險完成物料供應商的評估。受托方的角色更多的是“來料加工”。

4.3 受托方委托生產(chǎn)

指南意見稿委托生產(chǎn)與委托檢驗部分提出：質(zhì)量協(xié)議應規(guī)定受托方不得將產(chǎn)品轉(zhuǎn)包給其他企業(yè)進行生產(chǎn)。表明當前監(jiān)管方希望委托生產(chǎn)模式是清晰的兩方參與，即MAH和受托方，不應當引入任何第三方進行轉(zhuǎn)包。

以上幾點要求均沒有出現(xiàn)在FDA指南中，原因在于我國的MAH制度剛剛建立，很多的配套制度還沒有成熟，監(jiān)管方的監(jiān)管實踐也并不充分，許多MAH沒有管理委托方的經(jīng)驗，而受托方如何面對多個MAH的不同產(chǎn)品做到防止污染、交叉污染和混淆也需要在實踐中逐步完善。美國則不一樣，F(xiàn)DA 在超過百年的發(fā)展過程中構筑了嚴密的法規(guī)體系（包括直接采納一些國際組織的法規(guī)指南，如ICH），積累了大量的司法實踐，MAH在這個過程中不斷積累委托生產(chǎn)的管理經(jīng)驗，大量的受托方將自己定位為合同制造組織（CMO），專業(yè)從事委托生產(chǎn)。由此可見，中美兩國的藥品委托生產(chǎn)的環(huán)境是有顯著差異的。從這個角度看，就能理解總體而言，中國的指南意見稿比FDA指南內(nèi)容更多、規(guī)定更細，更多地依托中國現(xiàn)行的法律法規(guī)和對中國國情的把握。

5 結(jié)束語

指南意見稿作為MAH制度重要的配套文件，體現(xiàn)了《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)的立法思路，即MAH在藥品委托生產(chǎn)中承擔主體責任。相較于FDA指南的突出重點原則，我國的指南意見稿以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》為主線較為系統(tǒng)，對需要MAH批準的活動進行了詳細說明，同時對于共線生產(chǎn)、物料供應商管理和受托方委托生產(chǎn)的要求等進行了明確約定。值得注意的是，由于中美監(jiān)管方起草思路的差異，F(xiàn)DA指南中提及的關鍵要素和案例分析同樣值得我們做進一步的思考和借鑒。