陳國彬 黃星 張真真

【摘要】 目的：應用SEER數(shù)據(jù)庫探索肝細胞（hepatocellular carcinoma，HCC）肝癌腦轉移相關危險因素，以指導臨床早期篩查。方法：獲取SEER數(shù)據(jù)庫2004-2016年符合入排標準的36 091例患者的臨床數(shù)據(jù)，單因素分析及多因素Logistics回歸分析發(fā)生腦轉移的危險因素。結果：36 091例患者腦轉移108例，發(fā)生率為0.33%，伴腦轉移患者中位生存期7個月，無腦轉移患者中位生存期12個月。單因素分析顯示病理低分化及未分化、存在淋巴結轉移、無手術切除史、無化療史及有放療治療史患者更容易存在腦轉移病灶（P<0.05）。多因素分析提示無外科手術史、無化療史及有放療治療史是發(fā)生腦轉移的獨立危險因素（P<0.001）。結論：無外科手術、無化療史及有放療治療史是肝細胞肝癌發(fā)生腦轉移的獨立危險因素。

【關鍵詞】 腦轉移 肝細胞肝癌 SEER數(shù)據(jù)庫 危險因素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.13.005 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）13-00-04

Analysis of Risk Factors for Brain Metastasis of Hepatocellular Carcinoma Based on SEER Database/CHEN Guobin， HUANG Xing， ZHANG Zhenzhen. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（13）： -15

[Abstract] Objective： To explore the risk factors of hepatocellular carcinoma brain metastasis based on SEER database， to guide early clinical screening.Method： A total of 36 091 patients who met inclusion and exclusion criteria were extracted from 2004 to 2016 of the SEER database.The risk factors of brain metastasis were analyzed by univariate analyses and multivariate logistics regression analysis. Result： Among 36 091 HCC patients， there were 108 patients occurred brain metastasis and the rate was 0.33%. The median survival of patients with or without brain metastases were 7 and 12 months， respectively. Univariate analyses showed that patients with pathological differentiation and undifferentiated， lymph node metastasis， no history of surgical resection， no history of chemotherapy and radiotherapy were correlated with the occurrence of brain metastasis （P<0.05）. The results of multivariate analyses showed that the patients with no surgery resection， no chemotherapy and those with history of radiotherapy were independent risk factors for brain metastasis （P<0.001）. Conclusion： Treatment without surgery， no chemotherapy and the history of radiotherapy were independent risk factors for brain metastases of hepatocellular carcinoma.

[Key words] Brain metastasis Hepatocellular carcinoma SEER database Risk factor

First-authors address： Xiamen Branch， Zhongshan Hospital， Fudan University， Xiamen 361015， China

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是高發(fā)生率、高死亡率的常見惡性腫瘤，2018年全球癌癥報道肝癌的發(fā)病率降至第六，每年有84.1萬新發(fā)病例，但每年仍有78.2萬死亡病例，在男性腫瘤死亡率中高居第二[1-2]。HCC預后很差，總的5年生存率18%，尤其是HCC合并腦轉移的患者，其中位OS僅1.2～2.4個月[3-4]，死亡率極高。但由于HCC伴腦轉移的發(fā)生率低（有報道稱0.2%～2.2%）[5]，且其總體預后較差，早期腦轉移缺乏特異性癥狀，因此臨床醫(yī)生很少關注。

早期腦轉移的治療，放療聯(lián)合分子靶向治療和免疫治療，給合并腦轉移的晚期肝癌患者帶來一定的治療機會[5-7]。通過簡單的臨床資料篩選出發(fā)生腦轉移的高?；颊撸M而進行早期篩查，具有現(xiàn)實的臨床意義。本研究的目的是利用美國國立癌癥研究所大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫“監(jiān)測、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫（Surveillance，Epidemiology amd End Result database，SEER）”在人群水平上描述HCC患者在癌癥診斷時腦轉移的發(fā)生率，探索HCC腦轉移相關危險因素，為HCC腦轉移的診治提供參考，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

SEER數(shù)據(jù)庫是一個美國的癌癥數(shù)據(jù)庫，其受到癌癥研究所和疾控中心的支持，從1973年開始登記癌癥患者數(shù)據(jù)。本研究利用SEER Stat軟件（8.3.6），檢索出2004-2016年病理確診為HCC的18歲以上患者75 706例。納入標準：數(shù)據(jù)庫中病理診斷為HCC的研究人群（惡性腫瘤形態(tài)學ICD-O-3編碼為8 170～8 175）;年齡≥18歲;具有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標準：腦轉移病史不詳;隨訪數(shù)據(jù)不完整;非單一原發(fā)腫瘤。篩選符合入選和排除標準的患者，詳細的數(shù)據(jù)篩選流程見圖1。本研究納入年齡、性別、種族、腫瘤分化程度、腫瘤大小、甲胎蛋白（AFP）、肝纖維化程度、腫瘤N分期（AJCC第7版分期）、有無血管侵犯、手術信息、放化療信息及相關隨訪信息。

1.2 方法

從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取患者的臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)入排標準進行篩選，隨后進行進一步的統(tǒng)計學分析。

1.3 觀察指標

獲取年齡、性別、種族、腫瘤分化程度、腫瘤大小、甲胎蛋白（AFP）、肝纖維化程度、腫瘤N分期（AJCC第7版分期）、有無血管侵犯、手術信息、放化療信息及相關隨訪治療信息進行觀察。

1.4 統(tǒng)計學處理

本文主要應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。其中應用Kaplan-Meier法獲取患者的生存信息，利用卡方檢驗進行單因素分析，采用Logistics回歸分析進行多因素分析，應用比值比（odds ratio，OR）、95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）表示結果，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

根據(jù)入排標準，本文從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選了36 091例診斷HCC的患者，在這些患者中，120例患者出現(xiàn)腦轉移，其發(fā)病率約0.33%。無腦轉移患者中位總生存期（mOS）為12個月[95%CI（11.669，12.331）]，而腦轉移患者mOS僅有7個月[95%CI（4.344，9.656）]，明顯低于無腦轉移患者（P=0.024），見圖2。

2.2 HCC腦轉移危險因素的單因素分析

本次入組人群的一般情況，根據(jù)年齡、性別、臨床資料、治療情況等信息進行單因素分析評估HCC患者腦轉移的相關危險因素。結果表明，病理低分化及未分化、存在淋巴結轉移、無手術切除史、無化療史及有放療治療史患者更容易存在腦轉移病灶（P<0.05），見表1。

2.3 HCC腦轉移危險因素多因素Logistics回歸分析

以是否發(fā)生腦轉移為因變量，將單因素分析結果中有統(tǒng)計學意義的腫瘤分化程度、是否存在淋巴結轉移、有無手術史及有無放化療史的指標進一步進行多因素Logistics回歸分析。應用向前逐步回歸分析法進行計算中，腫瘤分化程度被排除在回歸方程之外。結果發(fā)現(xiàn)，無外科手術、無化療史及有放療治療史是發(fā)生腦轉移的獨立危險因素（P<0.001），見表2。

3 討論

與其他常見的腫瘤不同，肝癌的預后仍然較差，特別是晚期的肝癌患者，其5年生存率僅有3.1%左右[8]。HCC合并腦轉移的患者預后更差，本研究中的中位生存期僅有7個月。目前，有許多研究致力于探索HCC合并腦轉移的預后因素[9-10]。我國學者通過SEER數(shù)據(jù)庫探討了HCC伴肺轉移的危險因素及預后因素[11]，但對于HCC腦轉移的流行病學特征尚缺較大的臨床數(shù)據(jù)支持。本研究分析HCC患者中腦轉移的發(fā)生率并對其危險因素進行探討。

在表1中，肝癌腦轉移的發(fā)生率在腫瘤未分化患者和接受放療的患者中最高，分別為0.92%和2.18%。未分化的肝癌惡性程度較高，容易出現(xiàn)腦轉移。而放療是治療不可切肝癌的一項有效的治療手段，有研究者對115名肝癌患者進行放療，分別有40%的患者達到CR，88.7%的患者出現(xiàn)PR[12]，但為何進行放療的患者更容易存在腦轉移？多項研究發(fā)現(xiàn)放療對于促進腫瘤轉移方面也起到重要作用，江蘇大學附屬醫(yī)院的學者發(fā)現(xiàn)，在放療期間，垂死的前列腺癌細胞介導TLR2受體，激活PI3K/pAKT通路從而促進存活的腫瘤細胞轉移[13]。此外，放療對于腫瘤微環(huán)境的改變，可能導致局部的缺氧，從而提高腫瘤的侵襲和轉移能力[14]?？梢?，放療除了其治療作用，也有可能導致殘余腫瘤細胞生物學行為的改變，但其中的機制需要更多的研究支持。

在表1中，除了腫瘤分化程度和放療史，患者是否存在淋巴結轉移，是否進行手術或化療也是HCC患者出現(xiàn)腦轉移的危險因素。高甲胎蛋白水平、腫瘤分化差的患者，其惡性程度更高，更具有侵襲性[7]。表1中低分化和未分化的腫瘤容易出現(xiàn)腦轉移，但甲胎蛋白未見明顯影響，這可能與甲胎蛋白具體的量化水平相關，需要進一步研究探索。此外年齡，性別，種族，婚姻狀態(tài)等一般狀況，以及腫瘤大小、有無血管侵犯和肝纖維化程度等臨床信息對腦轉移的發(fā)生與否同樣沒有顯著影響（P>0.05）。將數(shù)據(jù)進一步多因素Logistic 回歸分析，如表2所示，未進行手術、無化療病史及有放療病史是HCC患者出現(xiàn)腦轉移的獨立危險因素。未進行手術或未化療、接受放療的患者更容易存在腦轉移。對符合適應證的HCC患者早期行手術或化療可能可以減少肝癌腦轉移的發(fā)生。

雖然本研究比較全面地分析了HCC患者發(fā)生腦轉移的危險因素，但仍有其不足之處。（1）首先，本研究只能獲取HCC診斷時是否存在腦轉移的信息，但SEER數(shù)據(jù)庫沒有提供疾病復發(fā)或者隨訪期間所出現(xiàn)的疾病的特征，難以評價治療過程中出現(xiàn)腦轉移的情形。因此，可能有一些患者在病程后期發(fā)生腦轉移，但卻獲取不到相關信息，未來的研究可能可以應用其他來源的數(shù)據(jù)來解決這一重要問題。（2）其次，HCC患者并非常規(guī)進行腦部增強MRI篩查，許多患者因其出現(xiàn)腦轉移癥狀才被發(fā)現(xiàn)，因此本研究可能低估了HCC腦轉移的發(fā)生率。目前尚不清楚對于沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者腦轉移的發(fā)病率。（3）SEER數(shù)據(jù)庫中未記錄詳細的放化療相關數(shù)據(jù)，不同的化療用藥可能影響療效。此外，具體是針對哪個部位的放療或者放療選擇的時間點沒有明確闡述，本研究中存在放療的患者腦轉移發(fā)生率最高，是否也可能因為腦轉移患者有更多的機會接受放療。因此，放療對于肝癌腦轉移發(fā)生率的影響需要更詳細的治療數(shù)據(jù)進行分析。

總之，盡管存在這些局限性，本研究對HCC合并腦轉移患者的流行病學特征進行了深入探討。包括無外科手術、無化療史以及有放療治療史是HCC患者發(fā)生腦轉移的獨立危險因素。該研究能夠指導肝癌腦轉移高?；颊咴缙谶M行腦部增強MRI檢查，早診早治以延長患者的生存期。針對本研究中存在的不足，需要更多的臨床數(shù)據(jù)進一步探索。

參考文獻

[1] Gingold J A，Zhu D，Lee D F，et al.Genomic Profiling and Metabolic Homeostasis in Primary Liver Cancers [J].Trends Mol Med，2018，24（4）：395-411.

[2] Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394-424.

[3] Chen Q F，Huang T，Shen L，et al.Predictive value of a nomogram for hepatocellular carcinoma with brain metastasis at initial diagnosis： A population-based study[J].PloS One，2019，14（1）：e0209293.

[4] Lim S，Lee S，Lim J Y，et al.Hepatocellular carcinoma specific graded prognostic assessment can predict outcomes for patients with brain metastases from hepatocellular carcinoma[J].J Neurooncol，2014，120（1）：199-207.

[5] Nam H C，Sung P S，Song D S，et al.Control of intracranial disease is associated with improved survival in patients with brain metastasis from hepatocellular carcinoma[J].Int J Clin Oncol，2019，24（6）：666-676.

[6] Park Y，Kim K S，Kim K，et al.Nomogram prediction of survival in patients with brain metastases from hepatocellular carcinoma treated with whole-brain radiotherapy： a multicenter retrospective study[J].J Neurooncol，2015，125（2）：377-383.

[7] Villanueva A.Hepatocellular Carcinoma[J].The New England Journal of Medicine，2019，380（15）：1450-1462.

[8] Ryerson A B，Eheman C R，Altekruse S F，et al.Annual Report to the Nation on the Status of Cancer， 1975-2012， featuring the increasing incidence of liver cancer [J].Cancer，2016，122（9）：1312-1337.

[9] Jiang X B，Ke C，Zhang G H，et al.Brain metastases from hepatocellular carcinoma： clinical features and prognostic factors[J].BMC Cancer，2012，12：49.

[10] Okuda T，Hayashi N，Takahashi M，et al.Clinical outcomes of brain metastases from hepatocellular carcinoma： a multicenter retrospective study and a literature review[J].Int J Clin Oncol，2018，23（6）：1095-1100.

[11] Ye G，Wang L，Hu Z，et al.Risk and prognostic nomograms for hepatocellular carcinoma with newly-diagnosed pulmonary metastasis using SEER data[J].Peer J，2019，7：e7496.

[12] Que J，Kuo H T，Lin L C，et al.Clinical outcomes and prognostic factors of cyber knife stereotactic body radiation therapy for unresectable hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer，2016，16：451.

[13] Chen X，Zhang L，Jiang Y，et al.Radiotherapy-induced cell death activates paracrine HMGB1-TLR2 signaling and accelerates pancreatic carcinoma metastasis[J].Journal of Experimental & Clinical Cancer Research ： CR，2018，37（1）：77.

[14] Ruegg C，Monnier Y，Kuonen F，et al.Radiation-induced modifications of the tumor microenvironment promote metastasis[J].Bull Cancer，2011，98（6）：47-57.

（收稿日期：2020-01-10） （本文編輯：馬竹君）