1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯的合成

徐小娜，侯黨社，柯 苗，李 楨，朱周靜

(1.咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心 陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046)

異丙氧基苯骨架結(jié)構(gòu)具有良好的生物活性，很多藥物分子都具備該結(jié)構(gòu)，如治療2型糖尿病的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑瑞格列凈(Remogliflozin etabonate)[1-2]、治療多發(fā)性硬化癥及潰瘍性結(jié)腸炎的磷酸鞘氨醇1受體激動劑奧扎莫德(Ozanimod)等[3-6]。目前，異丙氧基苯化合物主要由苯酚衍生物和異丙基溴在堿性條件下通過羥烷基化反應(yīng)得到[7-11]。然而，關(guān)于苯酚衍生物和異丙基溴制備異丙氧基苯化合物的合成工藝研究報道較少。

為了研究1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯在藥物分子設(shè)計中的作用，作者以4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅱa)和異丙基溴為原料，在NaOH作用下發(fā)生羥烷基化反應(yīng)合成目標(biāo)化合物1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯(Ⅰa)，通過1HNMR、13CNMR和LC-ESI-MS對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并對影響收率的主要因素進(jìn)行考察，優(yōu)化合成條件。合成路線如圖1所示。

圖1 目標(biāo)化合物Ⅰa的合成路線Fig.1 Synthetic route of target compoundⅠa

1 實驗

1.1 試劑與儀器

4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚、2-甲基-5-硝基苯酚、2-甲氧基-5-硝基苯酚、異丙基溴，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國Waters公司；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司。

1.2 1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯(Ⅰa)的合成

室溫下，將0.6 g(15.0 mmol)NaOH加入到含2.5 g(10.0 mmol)4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅱa)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(20 mL)中，升溫至90 ℃，緩慢滴加含2.7 g(22.0 mmol)異丙基溴的DMF溶液(20 mL)，0.5 h滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2.5 h；TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，加入50 mL飽和食鹽水，加入乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到黃色油狀液體化合物Ⅰa 2.6 g，收率90.4%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:7.68(s,1H),7.38(s,1H),4.69(dt,J=12.1 Hz、6.0 Hz,1H),3.90(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H);13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:153.95,146.42,142.28,117.18,111.96,106.02,71.80,57.10,21.97;LC-ESI-MS,m/z:290.1[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由于異丙基溴沸點較低，加熱時會有部分損耗，不能與4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚充分反應(yīng)，所以選擇異丙基溴過量。在反應(yīng)溶劑為DMF、NaOH用量為15.0 mmol、反應(yīng)溫度為90 ℃、反應(yīng)時間為3 h的條件下，考察物料比n(異丙基溴)∶n(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚)對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表1可知，當(dāng)物料比為1.5∶1時，TLC顯示原料4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚仍有大量剩余，收率僅為69.1%；增加異丙基溴用量至物料比為2.2∶1時，收率達(dá)到最高，為90.4%；繼續(xù)增加異丙基溴用量，收率變化不明顯。故確定最佳物料比為 2.2∶1。

2.2 堿的種類及用量對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

酚與鹵代烴發(fā)生羥烷基化反應(yīng)，加入堿可使酚羥基離子化成鹽，增強其親核性。在物料比為2.2∶1、反應(yīng)溶劑為DMF、反應(yīng)溫度為90 ℃、反應(yīng)時間為3 h的條件下，考察堿的種類(Na2CO3、K2CO3、NaOH)及用量對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 堿的種類及用量對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

由表2可知，固定堿用量為12.0 mmol，以NaOH為堿時目標(biāo)化合物Ⅰa的收率最高，達(dá)到81.6%；當(dāng)NaOH用量增至15.0 mmol時，收率提高到90.4%；繼續(xù)增加NaOH用量，收率變化不明顯。故確定最佳堿為NaOH，NaOH用量為15.0 mmol。

2.3 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

在物料比為2.2∶1、反應(yīng)溶劑為DMF、NaOH用量為15.0 mmol的條件下，考察反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響，結(jié)果見表3。

由表3可知，固定反應(yīng)時間為2 h，目標(biāo)化合物Ⅰa的收率隨反應(yīng)溫度的升高逐漸升高，當(dāng)反應(yīng)溫度為90 ℃時，收率達(dá)到最高，為87.3%；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至100 ℃，收率略微降低。固定反應(yīng)溫度為90 ℃，收率隨著反應(yīng)時間的延長逐漸升高，當(dāng)反應(yīng)時間為3h時，收率升至90.4%； 繼續(xù)延長反應(yīng)時間，收率基本保持不變。故確定最佳反應(yīng)溫度為90 ℃、反應(yīng)時間為3 h。

表3 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對目標(biāo)化合物Ⅰa收率的影響

2.4 目標(biāo)化合物Ⅰa的1HNMR、13CNMR分析(圖2)

圖2 目標(biāo)化合物Ⅰa的1HNMR(a)、13CNMR(b)圖譜Fig.2 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of target compound Ⅰa

由圖2a可知，δ7.68(s,1H)和δ7.38(s,1H)為苯環(huán)上的兩個氫；δ4.69(dt,J=12.1 Hz、6.0 Hz, 1H)為異丙基上的次甲基；δ3.90(s,3H)為甲氧基；δ1.29(s,3H)和δ1.27(s,3H)為異丙基上的兩個甲基。由圖2b可知，δ153.95、δ146.42、δ142.28、δ117.18、δ111.96和δ106.02處的6個峰，均為苯環(huán)碳；δ71.80為異丙基上的次甲基碳；δ57.10為甲氧基碳；δ21.97為兩個甲基碳的重合峰。通過1HNMR、13CNMR分析，可以確定目標(biāo)化合物Ⅰa結(jié)構(gòu)的正確性。

2.5 反應(yīng)底物拓展

分別以2-甲氧基-5-硝基苯酚和2-甲基-5-硝基苯酚為原料，在最佳反應(yīng)條件下合成得到2-異丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯(Ⅰb)和2-異丙氧基-1-甲基-4-硝基苯(Ⅰc)(圖3)。

2-異丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯(Ⅰb)：黃色固體，收率91.2%。1HNMR (CDCl3,400 MHz),δ:7.88(dd,J=9.2 Hz、2.0 Hz,1H),7.75(d,J=2.0 Hz,

圖3 化合物Ⅰb和Ⅰc的合成路線Fig.3 Synthetic route of compound Ⅰb and Ⅰc

1H),6.90(d,J=9.2 Hz,1H),4.68～4.61(m,1H),3.96(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H);LC-ESI-MS,m/z:212.1[M+1]+。

2-異丙氧基-1-甲基-4-硝基苯(Ⅰc)：褐色固體，收率92.8%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.71(dd,J=8.2 Hz、2.0 Hz,1H),7.65(d,J=2.0 Hz,1H),7.25(d,J=8.2 Hz,1H),4.66～4.58(m,1H), 2.31(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H);LC-ESI-MS,m/z:196.2[M+1]+。

3 結(jié)論

以4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚和異丙基溴為原料，在NaOH作用下發(fā)生羥烷基化反應(yīng)合成目標(biāo)化合物1-溴-4-異丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯。最佳合成條件為：物料比n(異丙基溴)∶n(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚)為2.2∶1、NaOH用量15.0 mmol、反應(yīng)溫度90 ℃、反應(yīng)時間3 h，在此條件下，目標(biāo)化合物收率為90.4%。該方法可用于化合物2-異丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯和2-異丙氧基-1-甲基-4-硝基苯的合成，收率分別為91.2%和92.8%。為酚類化合物的羥烷基化提供了一種可行的方法。