徐涵禹，李雨婷，金周雨,，宋 慧,2,

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130118；2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué) 教育部食藥用菌工程研究中心，吉林 長(zhǎng)春 130118）

多糖作為生物大分子物質(zhì)與蛋白質(zhì)、核苷酸等共同在生物體的生長(zhǎng)發(fā)育中有極其重要的作用，多糖具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、使腫瘤細(xì)胞周期阻滯并誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡[1]、抗心血管的生成和轉(zhuǎn)移[2-3]等方面的作用。目前，多糖因其高效率和低毒性的特點(diǎn)，已成為醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

自噬是一種細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，類似于細(xì)胞凋亡和壞死，調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡[4]，其在進(jìn)化上是一種高度保守的自我降解過程，在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)及存活中起到關(guān)鍵作用[5]。細(xì)胞自噬是在細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控下進(jìn)行的一種主動(dòng)過程[6-7]。自噬在人體健康和疾病中的重要性得到了更廣泛的關(guān)注，其中尤為重要的是自噬在癌癥中的作用[8]。本文將圍繞多糖對(duì)腫瘤細(xì)胞自噬的影響展開綜述。

1 細(xì)胞自噬

1.1 自噬的過程

細(xì)胞自噬是指細(xì)胞在外界因素的影響下，對(duì)其內(nèi)部受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和侵入機(jī)體的病原體進(jìn)行降解的生物學(xué)過程[9]。根據(jù)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)送至溶酶體內(nèi)的途徑不同，將自噬分為巨自噬、微自噬[10]及分子伴侶介導(dǎo)的自噬[11]。巨自噬是在即將發(fā)生自噬的細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)大量游離的膜性結(jié)構(gòu)，這些膜性結(jié)構(gòu)逐漸包裹受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，形成獨(dú)立有核的囊狀結(jié)構(gòu)并逐漸延伸成為自噬囊泡，然后自噬囊泡邊緣融合形成自噬小體，隨后自噬小體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，最后降解所包裹的內(nèi)容物的過程[12]；微自噬包含兩種自噬方式，分別為選擇性微自噬和非選擇性微自噬，選擇性微自噬是指特定細(xì)胞器直接靶向作用于溶酶體來(lái)介導(dǎo)自噬，非選擇性微自噬是通過管狀膜內(nèi)陷到溶酶體中直接吞噬細(xì)胞器及其組分介導(dǎo)自噬；分子伴侶介導(dǎo)的自噬是一種選擇性自噬形式，涉及熱休克蛋白70復(fù)合物和溶酶體膜相關(guān)蛋白2A的多聚化[13-14]。目前有關(guān)自噬的研究中，巨自噬相較于微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬報(bào)道較多。

1.2 腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是一種存在于正常細(xì)胞中的生理過程，自噬失調(diào)會(huì)產(chǎn)生各種疾病，如神經(jīng)退行性疾病[15]、感染性疾病[16]、血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病[17]和癌癥[18]。機(jī)體饑餓，缺氧及缺乏能量的情況下，自噬又是一種重要的細(xì)胞存活機(jī)制[19]。Aita等[20]在自噬與腫瘤發(fā)生的研究中發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)基因Beclin-1缺失的小鼠發(fā)生了原發(fā)性腫瘤，隨后在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中也發(fā)現(xiàn)了有等位基因Beclin-1缺失的現(xiàn)象，使用熒光探針鑒定出22 個(gè)乳腺癌細(xì)胞系存在9 個(gè)等位基因Beclin-1的缺失。自噬過程是動(dòng)態(tài)變化的，并可以在不同組織細(xì)胞中以不同的速率發(fā)生，自噬體的形成、自噬性底物向溶酶體的運(yùn)送以及在溶酶體內(nèi)降解的整個(gè)過程稱為自噬流。研究表明，隨著在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，自噬流可能會(huì)隨著腫瘤生長(zhǎng)量的上調(diào)或下調(diào)[21]，產(chǎn)生兩種完全不同的自噬狀態(tài)。

一方面，有研究發(fā)現(xiàn)自噬上調(diào)會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，Arcella等[22]在使用雷帕霉素誘導(dǎo)自噬從而使小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞減小的實(shí)驗(yàn)中證明，雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬上調(diào)可以延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間并使腫瘤的體積變?。籞hou Chunxian等[23]在自噬影響結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)中也證明了自噬相關(guān)蛋白（autophagy-related protein，Atg）基因5（Atg5）的上調(diào)，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞死亡。Liu Guoke等[24]發(fā)現(xiàn)自噬可以促進(jìn)癌細(xì)胞存活并增加對(duì)化療藥物的耐藥性。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞自噬，可以減少腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，使細(xì)胞凋亡數(shù)增加，Jin Fangfang等[25]研究結(jié)果表明，抑制自噬的表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性；使用氯喹或通過下調(diào)Atg7抑制自噬可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[26]。因此，癌癥治療中是否應(yīng)該增強(qiáng)自噬[27-28]是值得深入探討的問題。后文將圍繞信號(hào)通路闡述自噬的形成過程及多糖對(duì)自噬的調(diào)控作用。

2 多糖調(diào)控自噬相關(guān)信號(hào)通路

多糖對(duì)自噬相關(guān)機(jī)制的研究主要集中在磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和腺苷一磷酸激活蛋白激酶（adenosine-monophosphateactivated protein kinase，AMPK）等信號(hào)通路，在自噬起始步驟中，Atg1/Unc-51樣激酶1（Unc-51-like kinase 1，ULK1）、Atg13基因及分子質(zhì)量為200 kDa的黏著斑激酶家族相互作用蛋白（focal adhesion kinase family interacting protein of 200 kDa，F(xiàn)IP200）激酶復(fù)合物被mTOR蛋白復(fù)合體1（mTORC1）抑制及腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）依賴的AMPK、PI3K/AKT、p38 MAPK激活。在自噬的成核步驟中，ULK1復(fù)合物磷酸化并激活Beclin-1/囊泡蛋白分揀（vesicle protein sorting，VPS）4復(fù)合物。該復(fù)合物包括Beclin-1、VPS34、PI3K、VPS15、Atg14和自噬Beclin-1調(diào)節(jié)因子1（activating molecule in Beclin-1 regulated autophagy，AMBRA-1），起始蛋白和成核蛋白均促進(jìn)自噬囊泡膜的形成。這種膜可以來(lái)自線粒體、質(zhì)膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[29]。在成熟步驟中，自噬體形成需要兩個(gè)獨(dú)特的蛋白質(zhì)偶聯(lián)事件：1）Atg7和Atg10結(jié)合至Atg5和Atg12；2）Atg7、Atg3和Atg1與輕鏈3（light chain 3，LC3）共軛結(jié)合[30-31]。Atg5-Atg12結(jié)合物與自噬相關(guān)16樣蛋白1（Atg 16-like 1，Atg16L1）形成復(fù)合物，Atg5-Atg12-Atg16L1復(fù)合物錨定在VPS34上，通過含有多個(gè)保守的WD基元的蛋白質(zhì)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，與磷酸肌醇（phosphatidylinosito-2b，WIPI-2b）相互作用產(chǎn)生新的自噬體膜。自噬相關(guān)信號(hào)通路指示圖如圖1所示。

圖1 自噬相關(guān)信號(hào)通路指示圖Fig. 1 Autophagy-related signaling pathways

2.1 多糖調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的機(jī)制靶標(biāo)參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與分化、凋亡與自噬，并在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療中起著至關(guān)重要的作用。PI3K刺激信號(hào)級(jí)聯(lián)產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸并促進(jìn)AKT的激活；AKT是抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞存活的相關(guān)蛋白；mTOR激酶是吞噬誘導(dǎo)過程中的關(guān)鍵分子，磷酸化AKT作用于mTOR，激活mTOR通路，這些作用能增強(qiáng)細(xì)胞增長(zhǎng)的蛋白質(zhì)表達(dá)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)可以增強(qiáng)或抑制自噬。這條通路是癌癥治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，因?yàn)樗梢宰鳛樵S多生長(zhǎng)刺激的匯聚點(diǎn)，通過其下游底物控制改善癌癥發(fā)生和維持的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程[32]。

黃芪多糖抑制白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β刺激的RSC-364細(xì)胞中PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，并通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR自噬途徑在IL-1β刺激的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中發(fā)揮促凋亡和抗炎作用來(lái)降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展[33]。白靈菇多糖（Pleurotus ferulae Lanzi polysaccharide，PN50G）抑制PI3K/AKT磷酸化進(jìn)而抑制mTOR的活化。體內(nèi)對(duì)攜帶腫瘤的小鼠進(jìn)行成像，結(jié)果表明PN50G能夠顯著增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平。此外，它表明PN50G以劑量依賴性方式提高Beclin-1和LC3的蛋白表達(dá)量。即PN50G介導(dǎo)的A549腫瘤細(xì)胞自噬主要通過PI3K/AKT/mTOR通路發(fā)揮作用[34]。枸杞多糖預(yù)處理大大減弱了原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中的氧葡萄糖剝奪/再灌注（oxygen-glucose deprivation/reperfusion，OGD/R）損傷，增加了OGD/R后的p-AKT和p-mTOR水平，即枸杞多糖通過激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)保護(hù)原代海馬神經(jīng)元中的OGD/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[35]。枸杞多糖處理也可誘導(dǎo)人類血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制增殖細(xì)胞核抗原、腫瘤增殖抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGF receptor 2，VEGFR2）和PI3K/AKT信號(hào)通路蛋白的表達(dá)[36]。

2.2 多糖調(diào)控p38 MAPK信號(hào)通路

MAPK參與控制細(xì)胞因子和應(yīng)激細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。p38 MAPK途徑是轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的促炎細(xì)胞因子生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其使得該途徑的不同組分成為治療自身免疫和炎性疾病的潛在靶標(biāo)。MAPK通路是細(xì)胞增殖、分化、炎癥、凋亡和自噬等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的共同交匯通路之一。

有研究發(fā)現(xiàn)脂多糖在小膠質(zhì)細(xì)胞中觸發(fā)p 3 8 α MAPK依賴的ULK1磷酸化。該磷酸化抑制ULK1活性，阻止其與下游效應(yīng)因子Atg13結(jié)合，并減少小膠質(zhì)細(xì)胞中的自噬[37]。黃芪多糖聯(lián)合10-羥基喜樹堿（10-hydroxycamptothecin，HCPT）對(duì)各種腫瘤細(xì)胞具有顯著的抗腫瘤活性[38]，包括肺癌細(xì)胞、人神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞、DU145-TxR前列腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、口腔鱗狀細(xì)胞癌和乳腺癌細(xì)胞等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCPT在體外抑制H1299細(xì)胞中的促分裂原活化蛋白激酶3（mitogenactivated protein kinase 3，MAP4K3）活性和Thr389位點(diǎn)處的核糖體S6K蛋白磷酸化。但是，HCPT是否能夠在H1299細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬尚待闡明。因此，評(píng)估了自噬相關(guān)蛋白（LC31/2和P62）的表達(dá)，并證明了并通過破壞MAP4K3/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)S6K誘導(dǎo)了H1299細(xì)胞的自噬[39]。從金針菇中分離的多糖（Flammulina velutipes polysaccharide，WFVP-N-b1）被Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）識(shí)別，促進(jìn)了MAPK和AKT的磷酸化，促進(jìn)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）p65亞基的核轉(zhuǎn)位和NF-κB的抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）的降解。使用自噬抑制劑（bafilomycin A1，Baf-A1）阻斷WFVP-N-b1誘導(dǎo)的自噬進(jìn)而降低了巨噬細(xì)胞的活化。表明WFVP-N-b1激活巨噬細(xì)胞是通過自噬途徑介導(dǎo)的，這是第一份報(bào)道自噬介導(dǎo)異半乳聚糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的研究。總地來(lái)說(shuō)，WFVP-N-b1通過MAPKs、AKT/NF-κB信號(hào)通路使TLR4受體激活RAW264.7細(xì)胞[40]。Erk和p38 MAPK在保護(hù)枸杞多糖免受電刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷方面發(fā)揮了多種作用。枸杞多糖通過調(diào)節(jié)自噬和MAPK途徑改善雙極脈沖電流誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞（BV-2）損傷[41]。通過自噬雙標(biāo)腺病毒共定位分析發(fā)現(xiàn)靈芝多糖在CRC細(xì)胞中阻斷了自噬體和溶酶體融合，證明了GLP誘導(dǎo)的自噬體積聚和凋亡是通過MAPK/Erk活化介導(dǎo)的。靈芝多糖抑制腫瘤生長(zhǎng)并且還抑制體內(nèi)自噬通量。這些結(jié)果揭示了靈芝多糖抗腫瘤作用的新分子機(jī)制，表明靈芝多糖是一種有效的自噬抑制劑，可能在腫瘤治療中起重要作用[42]。

2.3 多糖調(diào)控AMPK信號(hào)通路

AMPK已被廣泛證明是一種在各種代謝應(yīng)激下起作用的重要代謝調(diào)節(jié)因子，其中AMPK抑制合成代謝途徑并同時(shí)激活分解代謝途徑以實(shí)現(xiàn)能量穩(wěn)態(tài)。研究揭示了許多營(yíng)養(yǎng)信號(hào)分子，包括AMPK、AMPK-mTORC1-ULK1三聯(lián)體參與自噬的調(diào)節(jié)[43]。AMPK通過在絲氨酸（Ser）317和Ser777直接磷酸化和激活ULK1促進(jìn)自噬。PI3K激活A(yù)KT使mTOR阻遏物結(jié)節(jié)性硬化癥2磷酸化，導(dǎo)致mTOR活化并隨后抑制自噬活性。

靈芝多糖逆轉(zhuǎn)了由棕櫚酸促進(jìn)的細(xì)胞凋亡和自噬，通過刺激MAPKs和AMPK磷酸化，抑制AKT和mTOR的磷酸化，揭示了靈芝多糖通過抗細(xì)胞凋亡和抗自噬特性對(duì)棕櫚酸誘發(fā)的IPEC-J2細(xì)胞死亡的保護(hù)作用[44]。在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠組織中，從果膠蜂花粉中分離出多糖以AMPK/mTOR依賴性方式增強(qiáng)自噬[45]。脂多糖促進(jìn)AMPK磷酸化并使mTOR失活，用脂多糖處理鼻上皮細(xì)胞（HNEpC）增加了TLR4的數(shù)量，而多黏菌素B抑制TLR4則降低了由脂多糖引起的自噬。此研究首次證明脂多糖在HNEpC中引起自噬，該過程是由AMPK-mTOR途徑介導(dǎo)的[46]。脂多糖處理導(dǎo)致LX-2細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（HSC）中自噬體形成和自噬通量的顯著增加，其通過AKT-mTOR和AMPK-ULK1途徑介導(dǎo)[47]。海藻糖抑制了H2O2誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）內(nèi)ROS的增加以及超氧化物歧化酶活性的降低，使用抗氧化劑N-乙酰-L-半胱氨酸減輕細(xì)胞內(nèi)ROS水平并顯著減弱了H2O2誘導(dǎo)的AMPK激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。該研究表明海藻糖通過減輕ROS依賴性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和AMPK活化來(lái)預(yù)防H2O2誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞自噬性死亡[48]。

3 多糖與腫瘤細(xì)胞自噬關(guān)系

自然界中，多糖存在于幾乎所有的生物體中，包括種子組織、草本植物的莖和葉、動(dòng)物的體液、細(xì)菌細(xì)胞壁、酵母和真菌的細(xì)胞外液等[49]，是機(jī)體重要組成物質(zhì)。在中國(guó)等亞洲國(guó)家，中草藥具有悠久的發(fā)展歷史[50]，多糖作為中草藥中的活性成分受到了廣泛的關(guān)注。目前大多數(shù)抗腫瘤藥物及放療、化療手段對(duì)機(jī)體損傷較大，多糖能減輕放療和化療藥物的毒副作用并延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間。多糖可能是開發(fā)抗腫瘤藥物的理想候選者[51-53]，其中最具代表性的香菇多糖已被用作治療腫瘤的藥劑。自噬性細(xì)胞死亡是目前抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，天然產(chǎn)物多糖能否調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬受到了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。

近4 年來(lái)有關(guān)多糖影響腫瘤細(xì)胞自噬的相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)見表1。

表1 多糖影響腫瘤細(xì)胞自噬的調(diào)控效果Table 1 Polysaccharides affect the regulation of tumor cell autophagy

3.1 多糖激活自噬、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡

自噬可以在多糖的不同調(diào)控作用下產(chǎn)生抗腫瘤作用。多糖可以激活腫瘤細(xì)胞自噬、抑制腫瘤細(xì)胞增殖。中藥黃芪多糖具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性和抗炎作用，常被認(rèn)為是抗癌藥物佐劑。Wu Jun等[54]研究表明，中藥黃芪多糖通過抑制AKT信號(hào)通路增強(qiáng)了抗腫瘤藥物阿帕替尼誘導(dǎo)胃癌AGS細(xì)胞自噬的能力，減輕其毒副作用從而起到抗腫瘤效果，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)阿帕替尼和中藥黃芪多糖的組合可能是癌癥治療的潛在物質(zhì)；海藻中含有營(yíng)養(yǎng)豐富的海藻糖，Park等[58]研究發(fā)現(xiàn)海藻多糖激活乳腺癌MCF-7細(xì)胞中的mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑，增強(qiáng)自噬。中藥黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬來(lái)增加宮頸癌HeLa細(xì)胞對(duì)抗癌藥物順鉑的敏感性，實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和蛋白質(zhì)印記分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Beclin-1、LC3的基因和蛋白表達(dá)水平均上調(diào)，而p62的基因和蛋白表達(dá)水平下調(diào)，說(shuō)明中藥黃芪多糖激活了HeLa細(xì)胞發(fā)生自噬[55]。

除此之外，多糖還可以同時(shí)激活腫瘤細(xì)胞的凋亡和自噬，兩者共同作用抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Zhang Xiaoyu等[57]研究表明人參多糖可以明顯誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞MG-63發(fā)生早期細(xì)胞自噬和凋亡，Western blot分析表明，人參多糖降低了p38和AKT的磷酸化以及Bax和Caspase3的蛋白表達(dá)?？傊?，GPS抑制MG-63細(xì)胞的增殖，增加凋亡和自噬性細(xì)胞死亡[57]。通過檢測(cè)自噬標(biāo)記物L(fēng)C3的表達(dá)也可以判斷多糖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，自噬發(fā)生時(shí)，胞漿型LC3被Atg4水解并切割掉一小段多肽形成LC3-1，LC3-1和磷脂酰乙醇胺（即腦磷脂）結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)樽允审w模型LC3-2，這兩種形式存在于正常細(xì)胞中，但發(fā)生自噬的細(xì)胞中LC3-2明顯增加，檢測(cè)LC3-2/LC3-1的值即可判斷自噬水平高低。如VC與灰樹花多糖聯(lián)合誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞（SMMC-7721）凋亡及自噬，檢測(cè)到LC3表達(dá)水平上調(diào)，自噬被激活[56]。

3.2 多糖抑制自噬、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡

腫瘤細(xì)胞的自噬是一把“雙刃劍”，在饑餓條件下，腫瘤細(xì)胞為了存活，一部分腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬并為其他腫瘤細(xì)胞快速分化生長(zhǎng)提供所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，自噬能使腫瘤細(xì)胞繼續(xù)存活及生長(zhǎng)，是腫瘤細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制。而抑制自噬，是使其不能為快速分化的腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，降低腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速率。有研究表明，多糖既可以直接抑制自噬，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；又可以抑制腫瘤細(xì)胞自噬進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡，兩者共同作用抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

Chao等[59]研究表明，黃山樺的水溶性多糖（Inonotus taiwanensispolysaccharid，WSPIS）以劑量和時(shí)間依賴性的方式降低LC3的表達(dá)，說(shuō)明WSPIS能夠抑制自噬。為研究自噬在WSPIS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡中的作用，使用自噬誘導(dǎo)劑mTOR激活自噬，自噬的上調(diào)降低了WSPIS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡，發(fā)現(xiàn)WSPIS抑制THP-1細(xì)胞中的自噬從而起到了抗腫瘤的作用[59]。Shi Xiaolan等[60]研究了銀耳多糖在人上皮肺癌細(xì)胞（A549）中由銅綠假單胞菌脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬的作用，加入銀耳多糖后，抑制了脂多糖誘導(dǎo)的自噬，加快腫瘤細(xì)胞死亡，該研究對(duì)肺損傷相關(guān)銅綠假單胞菌感染的治療具有重要意義。昆布多糖修飾的硒納米粒子誘導(dǎo)早期自噬的激活，但阻止了自噬晚期的激活，自噬晚期的抑制作用導(dǎo)致受損的細(xì)胞器無(wú)法清除并加重HepG2細(xì)胞凋亡[61]。

4 結(jié) 語(yǔ)

自噬使細(xì)胞在饑餓和受到打擊情況下維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。適度自噬是一種保護(hù)機(jī)制，過度自噬則會(huì)造成細(xì)胞死亡。以調(diào)節(jié)自噬活性為目的的治療已經(jīng)成為腫瘤治療的熱門[62]。在研究腫瘤細(xì)胞自噬過程中發(fā)現(xiàn)，通過自噬抑制腫瘤可以分為兩種途徑：1）直接上調(diào)自噬相關(guān)基因表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞自噬量，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的目的；2）抑制自噬，阻斷細(xì)胞獲取能量，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。天然產(chǎn)物多糖抑制腫瘤細(xì)胞自噬的途徑也分為兩種，與以上研究結(jié)果相似。低毒高產(chǎn)的多糖是否可以成為抗腫瘤藥物的輔助品、降低化學(xué)藥品帶來(lái)的副作用，成為了目前眾多學(xué)者研究的重點(diǎn)。從相關(guān)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，多糖相關(guān)的自噬研究靶點(diǎn)主要集中在PI3K/AKT/mTOR、MAPK、AMPK等信號(hào)通路。而自噬性質(zhì)判定，即保護(hù)機(jī)體引發(fā)的自噬和致死性自噬的鑒別則較為鮮見。多糖能否與腫瘤細(xì)胞表面某一特定受體結(jié)合，影響PI3K/AKT/mTOR、MAPK、AMPK上游的某一蛋白，從而激活自噬相關(guān)通路表達(dá)有待進(jìn)一步探討。因此，多糖對(duì)腫瘤細(xì)胞自噬的調(diào)控作用有待更深入的研究。