糖尿病患者胃排空速率的臨床觀察

蔣毅弘，劉 偉，周 峘，徐 華，麻 靜,

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海200127；2. 上海交通大學(xué)中國醫(yī)院發(fā)展研究院，上海 200025

胃輕癱是一種臨床綜合征，表現(xiàn)為非胃機(jī)械性梗阻導(dǎo)致的胃排空延遲[1]。胃排空速度通過影響食物從胃進(jìn)入小腸的吸收消化時間，直接影響餐后血糖。餐后血糖會顯著影響糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平，餐后血糖控制不佳會增加糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生率[2-4]。糖尿病性胃輕癱是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，國外研究顯示，30%～50%的1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者存在胃排空延遲[5]。胃輕癱的T1DM 餐后血糖的上升和外源性胰島素作用的不匹配可能導(dǎo)致餐后低血糖，血糖波動加大[6-7]。有研究報道，胃排空延遲的T1DM患者餐后血糖曲線和胃排空正常的T1DM 患者不同，前者的餐后血糖達(dá)峰時間更久，提示胃排空延遲的T1DM 患者需要個體化的餐時胰島素方案[8]。

目前，國內(nèi)對于糖尿病患者胃排空速率的研究報道較少，尤其是關(guān)于T1DM 患者胃排空速率的研究。因此，本研究旨在觀察糖尿病患者胃排空的臨床特點(diǎn)，擬比較病程匹配的T1DM 和T2DM 患者的胃排空速率；由于胃排空速率會影響T1DM 患者的血糖波動，本研究擬探討T1DM患者胃排空速率對餐時胰島素方案設(shè)計的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2013 年9 月—2014 年6 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的16 例T1DM 患者，并按1:2人數(shù)比例納入糖尿病病程匹配的T2DM 患者32 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷和分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有消化系統(tǒng)疾病或胃腸道手術(shù)史。②有酮癥酸中毒或其他內(nèi)分泌代謝性疾病。③試驗前48 ～72 h 曾服用質(zhì)子泵抑制劑、促胃腸動力藥物以及胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）類似物和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）抑制劑[10]。④嚴(yán)重的肝腎功能障礙或嚴(yán)重的器質(zhì)性心 臟病。

1.2 一般資料指標(biāo)

采集患者的臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、有無消化道癥狀（惡心、嘔吐、早飽、上腹痛）、體質(zhì) 量 指 數(shù)（body mass index，BMI）、 收 縮 壓（systolic blood pressure，SBP）和糖尿病并發(fā)癥。采集患者血生化指標(biāo)，包括空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹C 肽（fasting C-peptide）、HbA1c、 血 清 肌 酐（serum creatinine，Scr）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLcholesterol，LDL-Ch）和高密度脂蛋白膽固醇（HDLcholesterol，HDL-Ch）。

1.3 胃排空速率檢測

患者于檢查前禁食12 h，檢查前空腹血糖＜10 mmol/L。 試驗餐制備：2 袋黑芝麻糊（40 g/袋）用300 mL 沸水沖泡成糊狀，加入1 塊百吉福奶酪（17.5 g）并攪拌均勻，冷卻至40 ℃后加入示蹤劑99mTc-DTPA2mCi。受試者于5 ～10 min 內(nèi)攝入試餐，進(jìn)食完成后立即仰臥于檢查床上，使用γ 照相機(jī)對胃部進(jìn)行顯像。前30 min每5 min 采集1 幀，每次采集60 s；之后每30 min 采集 1 次，至餐后90 min。計算胃內(nèi)食物排空一半所需的時間，即為胃的半排空時間（gastric half-emptying time，T50），當(dāng)T50＞70 min 時，考慮胃排空延遲，即胃輕癱[11]。

1.4 T1DM 患者餐時胰島素方案

記錄T1DM 患者出院時的降糖方案：使用多次胰島素皮下注射方案的患者記錄餐時胰島素方案，包括餐時胰島素劑型[常規(guī)（短效）胰島素或超短效胰島素類似物）]和餐時胰島素皮下注射時間與進(jìn)餐的關(guān)系（餐前30 min 或餐前5 min 或餐后即刻）；使用持續(xù)皮下胰島素輸 注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的患者記錄餐前大劑量輸注模式（一次輸注所有大劑量或雙波）。所有患者在出院前基本達(dá)到目標(biāo)血糖，即餐前7 mmol/L、餐后10 mmol/L，且無低血糖發(fā)生。住院期間患者飲食由營養(yǎng)師計算后提供（總能量攝入20 ～25 kcal/kg，1 kcal=4.186 kJ，50% ～60% 來 源 于 碳 水 化 合 物，15%～20%來源于蛋白質(zhì)，20%～30%來源于脂肪）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以±表示，組間差異比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間差異比較采用Mann-Whitney 檢驗。校正年齡后的組間差異比較采用協(xié)方差分析，非正態(tài)分布資料取對數(shù)后進(jìn)行分析。定性資料用頻數(shù)和百分比表示，組間差異比較采用χ2檢驗或Fisher's 精確檢驗，校正年齡后的組間差異比較采用Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T1DM 和T2DM 患者的臨床資料和胃排空速率比較

納入研究的16 例T1DM 患者和32 例T2DM 患者的糖尿病病程平均數(shù)為8.18 年。T1DM 患者的平均年齡低于T2DM 患者。T1DM 患者中男性7 例，女性9 例；T2DM患者中男性11 例，女性21 例，2 組患者的男女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。T1DM 患者的T50 顯著長于T2DM 患者[（77.15±9.01）minvs（56.07±2.86）min，P=0.013]，但2 組中胃排空延遲患者的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。T1DM 患者BMI、SBP、C 肽、TAG、LDL-Ch 水平較T2DM 患者顯著降低，HDL-Ch 水平顯著升高，但FBG、HbA1c、Scr 和TC 水平2 組無明顯差異。2 組患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病和糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 T1DM 和T2DM 患者臨床資料和胃排空速率的比較Tab 1 Comparison of clinical data and gastric emptying rate in patients with T1DM and T2DM

2.2 T1DM 患者胃排空速率和餐時胰島素方案

表2 列出了16 例T1DM 患者的胃排空速率和胰島素降糖方案。根據(jù)胃排空速率指標(biāo)T50，37.5%的T1DM 患者（T50＞70 min，6 例）存在胃排空延遲。在10 例使用多次胰島素皮下注射方案的患者中，胃排空延遲患者延遲餐時胰島素注射時間的比例高于胃排空正?；颊撸?/2vs4/8）。5 例患者使用CSII，其中1 例胃排空延遲和1 例胃排空正?；颊卟颓按髣┝磕Ｊ綖殡p波，2 例胃排空延遲和1 例胃排空正?；颊咭淮屋斪⑺胁颓按髣┝?。

表2 T1DM 患者臨床資料、胃排空情況和胰島素降糖方案Tab 2 Clinical data, gastric function and insulin treatment in patients with T1DM

Continued Tab

3 討論

本研究結(jié)果提示T1DM 患者T50 明顯長于病程匹配的T2DM 患者；胃排空延遲的T1DM 患者更適合減少胰島素注射距離就餐的時間，胃排空檢查對此類患者臨床治療方案的選擇提供了參考依據(jù)。

糖尿病性胃輕癱是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。研究[12-13]報道，T1DM 患者中胃輕癱的發(fā)生率為27%～58%，T2DM 患者中為20%～40%。美國社區(qū)研究[14]發(fā)現(xiàn)，胃輕癱的10 年累計風(fēng)險在T1DM 患者中為5.2%，在T2DM患者中為1.0%，T1DM 和T2DM 患者相對參考人群發(fā)生胃輕癱的風(fēng)險比分別為33:1 和7.5:1。本研究中病程匹配的T1DM 組胃排空延遲發(fā)生率雖高于T2DM 組，但2組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，我們發(fā)現(xiàn)病程相同的T1DM 患者的T50 明顯長于T2DM 患者，提示在T1DM患者治療中需要早期關(guān)注胃排空速率，盡早發(fā)現(xiàn)胃排空延遲；在臨床降糖治療中，避免血糖波動。

目前關(guān)于比較T1DM 和T2DM 患者胃排空速率的報道較少，有研究[14]認(rèn)為T1DM 患者胃排空速率減慢的發(fā)生率比T2DM 患者更高，與T1DM 患者血糖控制情況更差和自主神經(jīng)病變發(fā)生率更高相符。高血糖和自主神經(jīng)病變被認(rèn)為是糖尿病胃排空延遲的主要發(fā)病機(jī)制[15]。本研究中2 組患者的HbA1c水平雖無顯著差異，但由于T1DM 患者血糖波動大，故HbA1c并不能完全反映T1DM 患者的血糖控制情況。糖尿病自主神經(jīng)病變包括心血管、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等自主神經(jīng)病變，臨床上通常采用檢測心血管迷走神經(jīng)反射，如檢測深呼吸和Valsalva 動作后心率變化，作為觀察胃腸道迷走神經(jīng)功能的指標(biāo)[15]。T1DM 患者心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病率高于T2DM 患者，在T1DM 和T2DM 患者中均發(fā)現(xiàn)心血管自主神經(jīng)功能障礙和胃排空延遲相關(guān)[16-18]，但T1DM 和T2DM 患者胃排空速率的差異和自主神經(jīng)病變的相關(guān)性有待進(jìn)一步確認(rèn)。

本研究比較的是病程匹配的T1DM 和T2DM 患者的胃排空速率，由于T1DM 在人群中發(fā)病更早，故T1DM組患者的平均年齡小于T2DM 組。在非糖尿病人群中的研究[19-20]顯示年齡和胃排空速率無關(guān)；在糖尿病患者中胃排空速率和年齡也無明顯相關(guān)性[21-22]。也有研究[23]認(rèn)為，在非糖尿病人群中隨著年齡增加，胃排空速率減慢。因此，本研究中T1DM 患者比T2DM 患者更年輕，對本研究得出的病程匹配的T1DM 患者較T2DM 患者胃排空速率慢的結(jié)論無明顯影響。

糖尿病胃輕癱患者典型的上消化道癥狀包括惡心、嘔吐、早飽、腹痛和腹脹等。本研究中T2DM 患者胃排空速率較T1DM 患者快，但消化道癥狀的發(fā)生率高于T1DM組，既往研究[24]顯示T1DM 和T2DM 患者胃腸道癥狀與胃排空并無相關(guān)性。另一方面，可能與T2DM 患者口服降糖藥物的不良反應(yīng)有關(guān)，在下一步的研究中會進(jìn)一步 關(guān)注。

部分T2DM 的降糖藥物會影響患者的胃排空速率，因此在試驗前需停用。GLP-1 類似物會通過減慢胃排空速率來降低餐后血糖[25]。阿卡波糖能延緩碳水化合物吸收并刺激GLP-1 釋放，刺激產(chǎn)生的GLP-1 可能減慢胃排空速率[26]。有研究[27]認(rèn)為，阿卡波糖能延緩老年人的胃排空速率；但在T2DM 患者中并未觀察到使用阿卡波糖會對胃排空速率產(chǎn)生顯著影響[11,28]。本研究T2DM 患者中，使用阿卡波糖的患者和未使用該藥物的患者相比，T50 和胃排空延遲的比例均無顯著差異。T2DM 患者的T50 較T1DM患者縮短，因此不考慮阿卡波糖會對本研究的結(jié)論產(chǎn)生 影響。

糖尿病患者的餐后血糖受多種因素影響，包括胃排空速率、食物性質(zhì)、餐時胰島素方案等。胃排空延遲的T1DM 患者餐后血糖水平達(dá)到高峰所需時間更長，提示碳水化合物進(jìn)入小腸更晚，被吸收速度更慢，最終導(dǎo)致血糖的上升和餐時胰島素的作用不匹配[8]。在T1DM 患者中胃排空延遲和餐后數(shù)小時的更高血糖水平相關(guān)[29]。此外，胃排空延遲的患者自覺難以自我管理和控制血糖水平[30]。所以，胃排空延遲的T1DM 患者的餐后血糖水平需要更加個體化的治療方法。

臨床上如遇患者出現(xiàn)餐后低血糖，和/或下一餐餐前高血糖，可考慮將餐時的超短效胰島素類似物更換成常規(guī)胰島素，或在不改變胰島素劑型的情況下推遲胰島素的注射時間。本研究中所有使用餐時胰島素的胃排空延遲T1DM 患者均已使用常規(guī)胰島素，但仍需推遲注射時間血糖才能控制平穩(wěn)；而僅50%胃排空正常的T1DM 患者需推遲常規(guī)/超短效胰島素類似物注射時間。近年來有學(xué)者[6,8]提出，評估胃排空速率可以有效地建立“胃排空定制”的胰島素方案，指導(dǎo)餐時胰島素的選擇，來更好地控制餐后血糖。使用胰島素多次注射方案的胃排空延遲患者可以選擇：①使用常規(guī)胰島素。②攝食后20 ～30 min 使用超短效胰島素類似物。③餐時胰島素劑量分2 次注射[6,8]。 本研究結(jié)果和上述觀點(diǎn)相符合。

本研究觀察到，部分胃排空正常的T1DM 患者仍然需要推遲胰島素的注射時間，可能與平日三餐攝入食物性質(zhì)和試驗餐食物性質(zhì)不同有關(guān)。研究使用的試驗餐（芝麻糊加奶酪）為半固體，而患者平日實際攝入固體食物居多。固體胃排空速率慢于半固體及流質(zhì)，有些患者半固體及流質(zhì)排空速度正常，但是固體排空速度有所減慢[31]。

此外，本研究中所用的試驗餐以碳水化合物為主；而部分患者平日三餐實際攝入碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪比例均衡。由于脂肪的胃排空速率慢于碳水化合物和蛋白質(zhì)[32]，故患者實際生活中的胃排空速率會低于研究中所測速率。因此，在今后的觀察中可以同時評估流質(zhì)/半固體和固體胃排空速率，提高胃排空延遲的檢出率；并調(diào)整胃排空試驗餐中營養(yǎng)物質(zhì)比例，使其更符合患者日常實際生活中的餐飲攝入比例，使檢查結(jié)果更具有臨床指導(dǎo)意義。

若患者使用CSII 治療，以根據(jù)胃排空時間選擇最合適的大劑量輸注模式（一次輸注全部劑量、分2 次輸注、雙波或方波），或根據(jù)胃排空延遲時間來增加臨時基礎(chǔ)率[6]。本研究中，1/3 的胃排空延遲患者和1/2 的胃排空正?；颊卟颓按髣┝磕Ｊ綖殡p波，可能和攝入的食物性質(zhì)相關(guān)。在3 種大劑量模式中，雙波更適合低升糖指數(shù)和/或高脂高蛋白飲食；使用雙波模式的患者餐后3 h 血糖曲線下面積更低[33-35]。因此，使用CSII 的患者血糖控制更靈活，可以根據(jù)胃排空情況和攝入的食物性質(zhì)來調(diào)整餐前胰島素大劑量模式。

本研究存在不足之處：由于這是一項回顧性研究，入組病程匹配的樣本例數(shù)較少，且患者年齡跨度也較大，所發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象僅為臨床治療及進(jìn)一步的臨床研究提供了參考。進(jìn)一步前瞻性研究將比較大樣本的T1DM 和T2DM患者的胃排空速率，探討其影響因素，并驗證胃排空速率對T1DM 患者餐時胰島素方案的指導(dǎo)意義。

綜上，T1DM 患者胃排空速率較T2DM 患者顯著降低，在T1DM 患者中早期行胃排空檢查不僅能及時發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胃排空速率異常，而且能根據(jù)患者的胃排空速率制定個體化的胰島素方案，從而優(yōu)化血糖控制，最大程度避免血糖波動。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS, et al. American Gastroenterological Association medical position statement: diagnosis and treatment of gastroparesis[J]. Gastroenterology, 2004, 127(5): 1589-1591.

[2] Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3): 881-885.

[3] Madsbad S. Impact of postprandial glucose control on diabetes-related complications: how is the evidence evolving?[J]. J Diabetes Complicat, 2016, 30(2): 374-385.

[4] Meigs JB, Nathan DM, D'Agostino RB, et al. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham offspring study[J]. Diabetes Care, 2002, 25(10): 1845-1850.

[5] Phillips LK, Deane AM, Jones KL, et al. Gastric emptying and glycaemia in health and diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2015, 11(2): 112-128.

[6] Lupoli R, Pisano F, Capaldo B. Postprandial glucose control in type 1 diabetes: importance of the gastric emptying rate[J]. Nutrients, 2019, 11(7): 1559.

[7] Lysy J, Israeli E, Strauss-Liviatan N, et al. Relationships between hypoglycaemia and gastric emptying abnormalities in insulin-treated diabetic patients1[J]. Neurogastroenterol Motil, 2006, 18(6): 433-440.

[8] Lupoli R, Creanza A, Griffo E, et al. Gastric emptying impacts the timing of meal glucose peak in subjects with uncomplicated type 1 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(6): 2269-2276.

[9] Alberti KGMM, Zimmet PZ, Consultation W. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO Consultation[J]. Diabet Med, 1998, 15(7): 539-553.

[10] Abell TL, Camilleri M, Donohoe K, et al. Consensus recommendations for gastric emptying scintigraphy: a joint report of the American Neurogastroenterology and Motility Society and the Society of Nuclear Medicine[J]. J Nucl Med Technol, 2008, 36(1): 44-54.

[11] 馮日露, 金云秋, 徐華, 等. 2 型糖尿病患者胃排空影響因素的研究[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2017, 37(5): 616-620.

[12] Keshavarzian A, Iber FL, Vaeth J. Gastric emptying in patients with insulinrequiring diabetes mellitus[J]. Am J Gastroenterol, 1987, 82(1): 29-35.

[13] Horowitz M, Harding PE, Maddox AF, et al. Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus[J]. Diabetologia, 1989, 32(3): 151-159.

[14] Choung RS, Locke RG Ⅲ, Schleck CD, et al. Risk of gastroparesis in subjects with type 1 and 2 diabetes in the general population[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(1): 82-88.

[15] Bharucha AE, Kudva YC, Prichard DO. Diabetic gastroparesis[J]. Endocr Rev, 2019, 40(5): 1318-1352.

[16] Bharucha AE, Batey-Schaefer B, Cleary PA, et al. Delayed gastric emptying is associated with early and long-term hyperglycemia in type 1 diabetes mellitus[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 330-339.

[17] Bian RW, Lou QL, Gu LB, et al. Delayed gastric emptying is related to cardiovascular autonomic neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes[J]. Acta Gastroenterol Belg, 2011, 74(1): 28-33.

[18] Mo????ianu A, Maier S, Bajko Z, et al. Cardiac autonomic neuropathy in type 1 and type 2 diabetes patients[J]. BMC Neurol, 2018, 18: 126.

[19] Chassagne P, Capet C, Verdonck A, et al. Does age influence the gastric emptying of solids?[J]. Am J Gastroenterol, 2003, 98(7): 1659-1661.

[20] Hellmig S, von Sch?ning F, Gadow C, et al. Gastric emptying time of fluids and solids in healthy subjects determined by13C breath tests: influence of age, sex and body mass index[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(12): 1832-1838.

[21] Javadi H, Bayani H, Mogharrabi M, et al. Relation between clinical features and gastric emptying time in diabetic patients[J]. Nucl Med Rev, 2015, 18(1): 3-6.

[22] Sfarti C, Trifan A, Hutanasu C, et al. Prevalence of gastroparesis in type 1 diabetes mellitus and its relationship to dyspeptic symptoms[J]. J Gastrointest Liver Dis, 2010, 19(3): 279-284.

[23] Watson LE, Xie C, Wang XY, et al. Gastric emptying in patients with wellcontrolled type 2 diabetes compared with young and older control subjects without diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(8): 3311-3319.

[24] Koch KL, Hasler WL, Yates KP, et al. Baseline features and differences in 48 week clinical outcomes in patients with gastroparesis and type 1vstype 2 diabetes[J]. Neurogastroenterol Motil, 2016, 28(7): 1001-1015.

[25] Marathe CS, Rayner CK, Jones KL, et al. Relationships between gastric emptying, postprandial glycemia, and incretin hormones[J]. Diabetes Care, 2013, 36(5): 1396-1405.

[26] En? FY, Imeryüz N, Akin L, et al. Inhibition of gastric emptying by acarbose is correlated with GLP-1 response and accompanied by CCK release[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001, 281(3): G752-G763.

[27] Gentilcore D, Bryant B, Wishart JM, et al. Acarbose attenuates the hypotensive response to sucrose and slows gastric emptying in the elderly[J]. Am J Med, 2005, 118(11): 1289.

[28] Hücking K, Kostic Z, Pox C, et al. α-Glucosidase inhibition (acarbose) fails to enhance secretion of glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) and to delay gastric emptying in type 2 diabetic patients[J]. Diabet Med, 2005, 22(4): 470-476.

[29] Parthasarathy G, Kudva YC, Low PA, et al. Relationship between gastric emptying and diurnal glycemic control in type 1 diabetes mellitus: a randomized trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102(2): 398-406.

[30] Homko C, Siraj ES, Parkman HP. The impact of gastroparesis on diabetes control: patient perceptions[J]. J Diabetes Complications, 2016, 30(5): 826-829.

[31] Chaudhuri TK, Fink S. Gastric emptying in human disease states[J]. Am J Gastroenterol, 1991, 86(5): 533-538.

[32] Phillips LK, Rayner CK, Jones KL, et al. Measurement of gastric emptying in diabetes[J]. J Diabetes Complications, 2014, 28(6): 894-903.

[33] Chase HP, Saib SZ, MacKenzie T, et al. Post-prandial glucose excursions following four methods of bolus insulin administration in subjects with type 1 diabetes[J]. Diabet Med, 2002, 19(4): 317-321.

[34] Piechowiak K, Dzygalo K, Szypowska A. The additional dose of insulin for high-protein mixed meal provides better glycemic control in children with type 1 diabetes on insulin pumps: randomized cross-over study[J]. Pediatr Diabetes, 2017, 18(8): 861-868.

[35] O'Connell MA, Gilbertson HR, Donath SM, et al. Optimizing postprandial glycemia in pediatric patients with type 1 diabetes using insulin pump therapy: impact of glycemic index and prandial bolus type[J]. Diabetes Care, 2008, 31(8): 1491-1495.