含左氧氟沙星方案治療復(fù)治肺結(jié)核的效果及對(duì)血清IFN-γ及OPN的影響

羅勇強(qiáng) 林東子 孔祥裕 梅月志 李玉美

【摘要】 目的：探究含左氧氟沙星方案治療復(fù)治肺結(jié)核患者的臨床效果及對(duì)血清干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的影響。方法：選取2018年1月-2019年1月于筆者所在醫(yī)院接受治療的114例復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各57例。兩組均給予3HRZE/6HRE常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用3個(gè)月阿米卡星，0.6 g/次，1次/d，肌注;觀察組加用左氧氟沙星，0.2 g/次，3次/d，治療9個(gè)月。觀察兩組臨床療效、痰菌轉(zhuǎn)陰和空洞閉合情況、血清IFN-γ和OPN水平及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率為91.2%，顯著高于對(duì)照組的77.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率為89.5%，高于對(duì)照組的73.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組空洞閉合率為73.7%，高于對(duì)照組的54.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組血清IFN-γ和OPN水平均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.6%，低于對(duì)照組的28.1%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核治療方案用于復(fù)治肺結(jié)核患者中的臨床效果良好，可調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫，降低血清IFN-γ和OPN水平。

【關(guān)鍵詞】 左氧氟沙星 肺結(jié)核 干擾素-γ 骨橋蛋白

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.003 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）23-000-04

Effect of Levofloxacin-containing Regimen in the Treatment of Retreated Tuberculosis and Its Effect on Serum IFN-γ and OPN/LUO Yongqiang， LIN Dongzi， KONG Xiangyu， MEI Yuezhi， LI Yumei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -10

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Levofloxacin-containing regimen in the treatment of retreated tuberculosis patients and its effect on serum interferon-γ （IFN-γ） and osteopontin （OPN）. Method： A total of 114 cases of retreated smear-positive tuberculosis patients who were treated in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and divided into two groups according to random number table method， 57 cases in each group. Both groups were given 3HRZE/6HRE conventional treatment. On this basis， the control group was given Amikacin for 3 months， 0.6 g each time， 1 times per day， intramuscular injection. The observation group was given Levofloxacin for 9 months， 0.2 g each time， 3 times per day. The clinical efficacy， the sputum bacteria turned negative and the cavity closed， the levels of serum IFN-γ and OPN and adverse reactions of the two groups were observed. Result： After treatment， the total effective rate in the observation group was 91.2%， which was significantly higher than 77.2% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the sputum bacteria turned negative rate in the observation group was 89.5%， which was significantly higher than 73.7% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The cavity closed rate in the observation group was 73.7%， which was significantly higher than 54.4% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of serum IFN-γ and OPN of the two groups decreased compared with those before treatment， and the observation group were significant lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 23.6%， which was lower than 28.1% of the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Levofloxacin combined with conventional anti-tuberculosis treatment regimen has a good clinical efficacy in retreated tuberculosis patients， which can adjust the bodys cellular immunity and reduce the levels of serum IFN-γ and OPN.

[Key words] Levofloxacin Tuberculosis Interferon-γ Osteopontin

First-authors address： The Sixth Peoples Hospital of Dongguan City， Dongguan 523008， China

結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害公眾身體健康的傳染病，是由結(jié)核桿菌感染人體肺組織的慢性感染性疾病，近年來(lái)發(fā)病率逐年增高[1]。而復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核患者是結(jié)核病耐藥性產(chǎn)生的重要來(lái)源，結(jié)核病耐藥是當(dāng)前防治結(jié)核病過(guò)程中的巨大挑戰(zhàn)，是結(jié)核病控制的難點(diǎn)。復(fù)治肺結(jié)核患者因用藥史不同，可引起自身耐藥性的差異，表明當(dāng)前臨床正在實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)治方案可能對(duì)部分復(fù)治陽(yáng)性患者治療無(wú)效[2]。因此，對(duì)復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核患者進(jìn)行有效治療顯得格外重要。左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類抗生素，能夠有效抑制結(jié)核桿菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻止細(xì)菌DNA的復(fù)制與合成，具有快速殺菌的作用，可顯著提高肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)率，病灶吸收率及空洞閉合率，具有良好的臨床療效[3]。在肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞免疫發(fā)揮著重要作用，其中骨橋蛋白（osteopontin，OPN）與細(xì)胞免疫的啟動(dòng)密切相關(guān)，可以誘導(dǎo)機(jī)體Th1細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。Th1細(xì)胞主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮作用，如干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）可通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體巨噬細(xì)胞的殺菌活性而達(dá)到清除結(jié)核桿菌的作用[4]。為研究左氧氟沙星用于治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的臨床效果及對(duì)血清IFN-γ和OPN的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2019年1月于筆者所在醫(yī)院接受治療的114例復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）非連續(xù)治療大于1個(gè)月的排菌患者;（3）年齡>18歲;（4）無(wú)聽(tīng)力損傷;（5）可堅(jiān)持隨訪并積極配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期;（2）伴有嚴(yán)重的肝腎疾病;（3）對(duì)研究中所用藥物過(guò)敏;（4）拒絕簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各57例。兩組性別、年齡、體重及病灶數(shù)目比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組均給予3HRZE/6HRE常規(guī)治療：H為異煙肼（北京市永康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020585，規(guī)格：100 mg），

0.3 g/次，1次/d，口服;R為利福平（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021062，規(guī)格：0.15 g），0.45 g/次，1次/d，

口服;Z為吡嗪酰胺（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020800，規(guī)格：0.25 g），1.5 g/次，1次/d，口服;E為乙胺丁醇（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021034，規(guī)格：0.25 g），0.75 g/次，1次/d，口服。在此基礎(chǔ)，對(duì)照組加用3個(gè)月阿米卡星（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021034，規(guī)格：0.2 g），0.6 g/次，1次/d，肌注。觀察組加用左氧氟沙星（浙江醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970045，規(guī)格：0.1 g），0.2 g/次，3次/d，治療9個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。根據(jù)患者治療后癥狀、體征和病灶吸收情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為痊愈：臨床癥狀和體征均消失或基本消失，胸部X線片顯示病灶吸收面積大于原病灶90%;顯效：臨床癥狀和體征均明顯好轉(zhuǎn)，胸部X片顯示病灶吸收面積為原病灶的50%～90%;有效：臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，胸部X線片顯示病灶吸收面積小于原病灶50%;無(wú)效：臨床癥狀和體征均無(wú)改善甚至加重，胸部X線片顯示病灶未吸收，甚至增大或出現(xiàn)新病灶[6]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）痰菌轉(zhuǎn)陰和空洞閉合情況。痰菌轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：治療結(jié)束后連續(xù)兩個(gè)月檢測(cè)痰菌為陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)?？斩撮]合情況：于治療前后行胸部X線片檢查，通過(guò)對(duì)比進(jìn)行評(píng)估。（3）血清IFN-γ和OPN水平。分別在治療前后抽取兩組晨起空腹肘靜脈血4 ml送檢，以2 500 r/min離心20 min，取上層清液放置于-70 ℃的冰箱內(nèi)待檢。采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清IFN-γ和OPN，試劑盒產(chǎn)自武漢博士德公司，操作過(guò)程嚴(yán)格按照流程進(jìn)行。（4）不良反應(yīng)。治療期間，兩組需每月化驗(yàn)血尿常規(guī)和肝腎功能，詢問(wèn)并記錄患者在用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為91.2%，顯著高于對(duì)照組的77.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰和空洞閉合情況比較

觀察組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率為89.5%，顯著高于對(duì)照組的73.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后空洞閉合率為73.7%，高于對(duì)照組的54.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組治療前后血清IFN-γ和OPN水平比較

兩組治療前血清IFN-γ和OPN水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血清IFN-γ和OPN水平均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.6%，略低于對(duì)照組的28.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌侵襲、感染人體所致，病理特征為肺部出現(xiàn)增生性的組織反應(yīng)、滲出和干酪樣壞死，主要臨床表現(xiàn)為低熱、盜汗、咳嗽、咯血、消瘦等，治療周期較長(zhǎng)，尤其復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核患者更是困擾臨床的一大難題。臨床應(yīng)選擇安全、有效的治療方案，保證治療效果，降低對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥性，減輕藥物不良反應(yīng)[7]。

左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，對(duì)結(jié)核菌的抑制活性是氧氟沙星的兩倍，且和其他抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用[8]。另外，左氧氟沙星具有吸收快、廣泛分布、血藥濃度高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，在巨噬細(xì)胞內(nèi)可發(fā)揮聚集作用，在呼吸道黏膜和肺組織有蓄積性，可高于最低抑菌濃度。因此，左氧氟沙星在感染肺組織中的濃度超過(guò)同期血藥濃度[9]。左氧氟沙星對(duì)突變的耐藥率較低，毒副作用較小，和其他抗結(jié)核藥物間未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥的情況。Ray[10]研究表明，左氧氟沙星是當(dāng)前治療肺結(jié)核尤其是復(fù)治涂陽(yáng)和耐多種藥物肺結(jié)核患者的重要藥物之一。本研究結(jié)果同樣證明，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星取得了較好的臨床效果，且痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

干擾素（interferon，IFN）是一種常見(jiàn)的廣譜抗病毒劑，可以通過(guò)間接作用殺滅致病菌，進(jìn)入人體后可作用于細(xì)胞表面受體，刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，進(jìn)而抑制病毒DNA復(fù)制增殖;此外，干擾素還可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等活性，提高機(jī)體免疫力，從而強(qiáng)而有效地抑制致病菌和病毒增殖[11]。干擾素是由單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能夠影響細(xì)胞增殖與分化，從而對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[12]。IFN-γ是1973年在淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的一種干擾素，因其抗原性不同于以往的干擾素，故命名為2型干擾素，并于1980年統(tǒng)一改名為γ干擾素。IFN-γ可加強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1（IL-1）的轉(zhuǎn)錄翻譯及分泌，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)體抗菌、抗病毒、抗增殖的活性，具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前兩組血清IFN-γ水平均顯著高于正常值，與患者感染結(jié)核分枝桿菌及機(jī)體免疫功能被激發(fā)相關(guān);治療后，兩組血清IFN-γ水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。分析原因，左氧氟沙星通過(guò)抑制結(jié)核桿菌的DNA解旋酶活性而阻止DNA的復(fù)制與合成，可導(dǎo)致細(xì)菌死亡并提高機(jī)體免疫功能，降低血清IFN-γ水平。

當(dāng)感染結(jié)核分枝桿菌后，機(jī)體會(huì)激活巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞并使其聚集于感染部位，吞噬并殺滅結(jié)核桿菌。在淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞活化早期階段可產(chǎn)生大量OPN[14]。OPN是一種促炎因子，可刺激細(xì)胞腫瘤壞死因子、IL-18、IL-12等炎癥因子的分泌，促進(jìn)T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞，在結(jié)核桿菌所致的肺損傷中起著至關(guān)重要的作用，可幫助機(jī)體免疫反應(yīng)清除結(jié)核桿菌[15]。OPN與增強(qiáng)機(jī)體抵抗結(jié)核感染的能力相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組血清OPN水平均明顯高于正常水平，說(shuō)明OPN參與結(jié)核病的發(fā)病過(guò)程，并啟動(dòng)了細(xì)胞免疫。而治療結(jié)束后，兩組血清OPN水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度更顯著（P<0.05），可能機(jī)制為左氧氟沙星協(xié)同抗結(jié)核藥物能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而抑制機(jī)體特異性的細(xì)胞免疫，減少淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活化，降低血清OPN水平[16]。同吳璇等[17]的研究成果基本一致。左氧氟沙星不僅對(duì)肺結(jié)核初發(fā)和復(fù)發(fā)患者的臨床效果較好，還能夠有效預(yù)防肺結(jié)核感染，且對(duì)服用患者的肝腎毒性較小，可降低肝腎功能損害、消化道癥狀、皮疹、頭暈、耳鳴等并發(fā)癥發(fā)生率，患者均可耐受[18]。

綜上所述，將左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核治療方案用于復(fù)治肺結(jié)核患者中的臨床效果良好，能夠改善臨床癥狀，顯著提高痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率，抑制機(jī)體細(xì)胞免疫，降低血清IFN-γ和OPN水平，患者可耐受藥物的不良反應(yīng)，值得在臨床中應(yīng)用推廣。

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（收稿日期：2020-05-27） （本文編輯：李盈）