聶簫

摘要：結(jié)核相關(guān)肺部瘺疾病主要指與結(jié)核桿菌感染相關(guān)的支氣管胸膜瘺、氣管支氣管淋巴結(jié)瘺、呼吸道食管瘺，其臨床特征不典型，誤診、漏診率高，治療棘手，致殘、致死率高。本文主要就結(jié)核相關(guān)肺部瘺疾病的診斷方法及技術(shù)、保守治療的優(yōu)化方案、內(nèi)鏡介入治療的選擇、外科治療的時(shí)機(jī)及指征進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)結(jié)核相關(guān)肺部瘺疾病的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：結(jié)核相關(guān)肺部瘺疾病;結(jié)核桿菌;支氣管胸膜瘺;氣管支氣管淋巴結(jié)瘺;呼吸道食管瘺

中圖分類號(hào)：R543? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.006

文章編號(hào)：1006-1959（2020）20-0015-07

Study on the Diagnosis and Treatment of Tuberculosis-related Pulmonary Fistula

NIE Xiao

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400016，China）

Abstract：Tuberculosis-related pulmonary fistula disease mainly refers to bronchopleural fistula， tracheobronchial lymph node fistula， and respiratory esophageal fistula related to tuberculosis infection. Its clinical features are atypical， misdiagnosis and missed diagnosis rate are high， treatment is difficult， disability， and mortality rate is high. This article mainly reviews the diagnostic methods and techniques of tuberculosis-related pulmonary fistula disease， the optimal plan of conservative treatment， the choice of endoscopic interventional treatment， the timing and indications of surgical treatment， and aims to improve clinicians' understanding of tuberculosis-related pulmonary fistula disease Awareness.

Key words：Tuberculosis-related pulmonary fistula disease;Mycobacterium tuberculosis;Bronchopleural fistula;Tracheobronchial lymph node fistula;Respiratory esophageal fistula

結(jié)核相關(guān)肺部瘺疾病（tuberculosis-related pulmonary fistula disease）指與結(jié)核桿菌感染相關(guān)的支氣管胸膜瘺、氣管支氣管淋巴結(jié)瘺、呼吸道食管瘺。結(jié)核病屬于我國(guó)常見(jiàn)的重大傳染病，結(jié)核病人數(shù)高居全球第3，每年新增病例數(shù)近百萬(wàn)，防控形勢(shì)嚴(yán)峻，結(jié)核相關(guān)的肺部瘺疾病診斷困難、治療周期長(zhǎng)、治愈率低，是結(jié)核病控制不佳的原因之一。本文通過(guò)歸納分析國(guó)內(nèi)外此類疾病診治相關(guān)研究，系統(tǒng)闡述各診治方法的利弊及進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)師提供理論參考。

1支氣管胸膜瘺

支氣管胸膜瘺（bronchopleural fistula，BPF）是各級(jí)氣道與胸膜腔之間的病理性連接，其發(fā)生與結(jié)構(gòu)性肺切除、活動(dòng)性肺結(jié)核、胸部創(chuàng)傷、氣管殘端癌、術(shù)后機(jī)械通氣、合并糖尿病等多種因素相關(guān)。支氣管胸膜瘺按位置分為中央型和周圍型兩大類。肺結(jié)核行外科肺切除術(shù)后發(fā)生的BPF多為中央型，原發(fā)于肺結(jié)核發(fā)生的BPF多為周圍型。合并肺結(jié)核基礎(chǔ)的BPF，免疫力低下，感染難以控制，其治療難度大。BPF的治療與管理是臨床醫(yī)師面臨的重要挑戰(zhàn)。

1.1支氣管胸膜瘺的診斷? 主要包括臨床表現(xiàn)與輔助檢查兩個(gè)方面，臨床表現(xiàn)：肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核以及接受肺切除術(shù)的結(jié)核患者，新近出現(xiàn)刺激性咳嗽、咳與胸腔引流液體性質(zhì)相似的痰液，并與體位變動(dòng)相關(guān)，伴或不伴發(fā)熱、呼吸困難時(shí)，需考慮支氣管胸膜瘺可能。輔助檢查包括支氣管鏡檢查、影像學(xué)檢查及肺通氣顯像，具體如下。

1.1.1支氣管鏡檢查? 支氣管鏡聯(lián)合亞甲藍(lán)診斷BPF已在臨床廣泛應(yīng)用。當(dāng)瘺口位置難以確定時(shí)，在胸腔閉式引流基礎(chǔ)上可通過(guò)支氣管鏡在可疑葉段支氣管放置球囊，通過(guò)充盈球囊封堵支氣管，如果胸引瓶中氣泡減少至消失，則可明確瘺口所在葉段支氣管。Moody GN等[1]報(bào)道了一種新方法來(lái)定位BPF瘺管位置，操作前需斷開(kāi)胸腔閉式引流，保證胸膜腔與大氣相通，經(jīng)支氣管鏡置入導(dǎo)管，導(dǎo)管近端連接二氧化碳監(jiān)測(cè)儀，遠(yuǎn)端隨支氣管鏡分別進(jìn)入各個(gè)亞段檢測(cè)呼氣末的二氧化碳水平，觀察監(jiān)測(cè)儀上二氧化碳曲線的變化，當(dāng)由曲線變?yōu)橹本€時(shí)，則可明確診斷BPF并進(jìn)行定位，目前相關(guān)研究均為小樣本的個(gè)案報(bào)道，有效性仍需論證，不過(guò)筆者認(rèn)為這為臨床診療提供了一個(gè)新思路，值得關(guān)注。

1.1.2影像學(xué)檢查? 胸部CT正逐漸成為肺部疾病臨床診療的不可或缺的角色，尤其是多層螺旋CT（MSCT），其掃描速度快，空間分辨率高，能直接顯示支氣管與胸膜腔相通，結(jié)合多平面重建技術(shù)（MPR）、容積再現(xiàn)技術(shù)（VR）、虛擬支氣管鏡（VB）等后處理技術(shù)，可以清晰顯示瘺口，準(zhǔn)確測(cè)量瘺口大小，觀察殘端病變，目前已成為診斷BPF的重要輔助檢查。BPF影像學(xué)上主要表現(xiàn)為：①胸膜內(nèi)殘留空腔的持續(xù)增加;②氣液平面的出現(xiàn);③已經(jīng)存在的氣液平面的變化;④張力性氣胸的發(fā)展;⑤術(shù)后期間超過(guò)2 cm的氣液平面下降或接受肺切除的病人再次出現(xiàn)氣液平面。近期國(guó)內(nèi)有研究[2]報(bào)道胸部CT結(jié)合后處理技術(shù)在BPF的診斷符合率優(yōu)于支氣管鏡檢查，尤其是瘺口處于3級(jí)以下支氣管。

對(duì)于一些瘺口極小的BPF來(lái)說(shuō)，普通的支氣管鏡檢查存在一定的假陰性率。對(duì)于這部分患者可選擇行CT支氣管造影，碘劑造影使用方便、成像質(zhì)量?jī)?yōu)良，是診斷及定位各種瘺疾病的經(jīng)典方法。經(jīng)支氣管鏡活檢通道置入導(dǎo)管向瘺管可疑部位注射20～30 ml Omnipaque造影劑（碘己醇），然后立即轉(zhuǎn)運(yùn)至CT室，行CT掃描成功明確瘺管位置及大小，清晰顯示瘺管與縱隔內(nèi)其他結(jié)構(gòu)間的解剖關(guān)系，但碘造影劑作為一種異物，用于診斷BPF時(shí)容易導(dǎo)致胸腔殘留，其致敏性與排泄問(wèn)題始終存在，其安全性仍需進(jìn)一步研究。

1.1.3肺通氣顯像? 肺通氣顯像也可用于診斷BPF，患者通過(guò)吸入99mTc標(biāo)記的氣溶膠或放射性氣體來(lái)了解呼吸道情況，但肺通氣顯像在診斷較小的BPF時(shí)缺乏準(zhǔn)確性，尤其是在慢性阻塞性肺疾病患者中，氣道結(jié)構(gòu)的改變可能導(dǎo)致氣溶膠的沉積或者瘺管定位錯(cuò)誤，并且此項(xiàng)檢查需要患者積極進(jìn)行呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、高度配合才能得出有效結(jié)果，不適合作為BPF診斷的一般檢查，僅在前述診斷方式失敗，仍高度懷疑BPF時(shí)考慮使用。

1.2支氣管胸膜瘺的治療? 支氣管胸膜瘺的治療主要包括傳統(tǒng)保守治療、外科手術(shù)治療、內(nèi)鏡介入治療，其治療原則為閉合瘺口、控制感染、消滅膿腔及結(jié)核菌。對(duì)于結(jié)核感染相關(guān)的BPF來(lái)說(shuō)，患者長(zhǎng)期處于慢性消耗狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)狀況差，免疫力低下，瘺口難以愈合且易合并多重感染，規(guī)范有效的全身抗結(jié)核治療是所有治療方式的基礎(chǔ)，是不可或缺的。抗結(jié)核方案的制定應(yīng)根據(jù)患者的抗結(jié)核用藥史、結(jié)核桿菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)、結(jié)核分支桿菌DNA耐藥基因檢測(cè)結(jié)果綜合制定，并于結(jié)核病?？贫ㄆ陔S訪，評(píng)估治療效果。

1.2.1保守治療? 支氣管胸膜瘺的傳統(tǒng)保守治療主要指靜脈使用廣譜抗生素、使用大口徑胸引管持續(xù)行胸腔引流、營(yíng)養(yǎng)支持，使瘺管自然閉合。Mao R等[3]報(bào)道了13例肺葉切除術(shù)后支氣管胸膜瘺合并膿胸保守治療成功的經(jīng)驗(yàn)，抗生素合理有效的使用、及時(shí)的引流、適當(dāng)生理鹽水灌洗是其重要手段，體位引流與胸引管相結(jié)合的方法是保守治療成功的關(guān)鍵，體位引流的前提條件是胸腔總引流量和每日引流量少于30 ml。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[4]提出一種新的保守治療方法-經(jīng)鼻支氣管灌洗（ENBL），使用支氣管鏡將導(dǎo)絲置入瘺口，通過(guò)導(dǎo)絲引導(dǎo)置入3 mmENBL管，管的另一端從鼻孔中拖出，同時(shí)置入一根胸腔引流管于胸膜腔內(nèi)排水，每天用1500 ml生理鹽水沖洗，從ENBL管注入，從胸腔引流管排出，每周觀察瘺口情況，根據(jù)瘺口大小調(diào)整灌洗量，充足的灌洗可以更快地刺激肉芽組織增生，加速了瘺口自然愈合過(guò)程;通過(guò)對(duì)比ENBL法和傳統(tǒng)胸腔引流法，發(fā)現(xiàn)兩組患者瘺口均自然閉合（瘺口均>5 mm），ENBL組瘺口閉合時(shí)間更短，縮短了住院時(shí)長(zhǎng)，僅有少部分患者出現(xiàn)咳嗽、惡心等不良反應(yīng)，這是一種新的可選擇的保守治療方法。但瘺口的持續(xù)存在，不論瘺口大小，都可能產(chǎn)生呼吸系統(tǒng)的急性并發(fā)癥。鑒于BPF的高窒息風(fēng)險(xiǎn)、高死亡率，對(duì)于合并營(yíng)養(yǎng)障礙、夜間睡眠差的患者，保守治療不建議作為首選方法;單純的保守治療適用一般情況較好的肺葉切除術(shù)后患者，且治療中需注意引流，密切監(jiān)測(cè)有無(wú)吸入性肺炎、膿毒血癥、急性呼吸窘迫等急性并發(fā)癥，必要時(shí)仍需外科手術(shù)或內(nèi)鏡介入干預(yù)。

1.2.2 外科治療? 支氣管胸膜瘺的外科治療主要指通過(guò)胸廓開(kāi)窗造口進(jìn)行膿腔引流，在胸腔感染得到控制后，開(kāi)胸通過(guò)肌肉（包括背闊肌、胸大肌和肋間?。┗蚓W(wǎng)膜修復(fù)瘺口，伴或不伴胸壁肌移位的胸壁成形術(shù)[5]。國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道[6，7]使用帶蒂肌肉瓣移植治療BPF，治愈率高，在長(zhǎng)達(dá)70個(gè)月的遠(yuǎn)期隨訪中未見(jiàn)復(fù)發(fā)。Uchibori A等[8]報(bào)道了1例全肺切除術(shù)、主動(dòng)脈置換術(shù)后用背闊肌修復(fù)瘺口失敗，使用大網(wǎng)膜成功充填瘺口，大網(wǎng)膜血供豐富，具有強(qiáng)大的組織修復(fù)能力及抗感染能力，是瘺口修復(fù)材料的優(yōu)良選擇。和進(jìn)堂報(bào)道[9]大網(wǎng)膜移植術(shù)對(duì)比胸廓成形術(shù)，治愈率更高，復(fù)發(fā)率、死亡率更低，尤其適用于結(jié)核相關(guān)的BPF?？傊壳跋嚓P(guān)研究已證實(shí)外科治療BPF是可行的。

外科治療BPF成功率高，但對(duì)于結(jié)構(gòu)性肺切除術(shù)后的BPF患者來(lái)說(shuō)，二次手術(shù)對(duì)其身心均是巨大打擊，并且無(wú)論是肌瓣還是大網(wǎng)膜，都面臨移植物感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此外科干預(yù)的指征引起廣泛關(guān)注。早期研究認(rèn)為CT掃描發(fā)現(xiàn)BPF則可行外科手術(shù)，而Tsubakimoto M等[10]納入13例不明原因膿胸患者，其中7例CT掃描提示BPF可能，除1例死于多器官功能衰竭，1例好轉(zhuǎn)出院，其余癥狀均較前無(wú)加重，該研究認(rèn)為CT檢查對(duì)外科干預(yù)BPF的指導(dǎo)意義證據(jù)尚不足，需要足夠病例數(shù)的前瞻性研究加以證實(shí)。Grdillo G等[11]深入討論了BPF各種治療的指征，認(rèn)為大于1 cm的瘺口或支氣管殘端已壞死者，外科治療具有更高的成功率，應(yīng)作為首選治療。筆者認(rèn)為，對(duì)于較大瘺口的、保守治療或內(nèi)鏡介入治療失敗的BPF，外科治療是可以考慮的。

1.2.3 內(nèi)鏡介入治療? 支氣管胸膜瘺的內(nèi)鏡介入治療指在支氣管鏡的直視引導(dǎo)下，通過(guò)各種材料對(duì)瘺口進(jìn)行治療，這些材料包括組織粘合劑、硬化劑、生物膠、纖維蛋白膠、線圈、單向瓣膜、封堵器、金屬支架、干細(xì)胞等。隨著生物材料及醫(yī)療器械技術(shù)的不斷進(jìn)步，內(nèi)鏡介入治療BPF開(kāi)始蓬勃發(fā)展，但目前仍缺乏正式的指南或規(guī)范，各種材料器械的使用也存在著一定爭(zhēng)議。

國(guó)外已有多項(xiàng)研究[12]證實(shí)生物膠、纖維蛋白膠等封堵劑可應(yīng)用于BPF的治療，但多為個(gè)案報(bào)道或小樣本研究，其治療指征及安全性尚不清楚。Cardillo G等[11]的研究闡述了封堵劑的BPF治療指征，分析了52例BPF的治療情況，其中內(nèi)鏡介入治療總成功率達(dá)80%，微小瘺口治愈率為92.3%，小瘺口治愈率為71.4%，中等瘺口治愈率為80%，較大瘺口治愈率為33.3%，在30 d的隨訪期內(nèi)死亡率為3.8%，未報(bào)告復(fù)發(fā)病例。根據(jù)BPF的大小和局部支氣管情況個(gè)體化制定治療方案是其內(nèi)鏡介入治療成功率高（尤其是中小瘺口）的重要原因：對(duì)于小于2 mm的微小瘺口，可使用機(jī)械磨損，引起局部炎癥反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)瘺口閉合;對(duì)于2～3 mm的小瘺口，在瘺口位置注射0.5～2 ml聚多卡醇，若效果不滿意，可多次注射，聚多卡醇是一種硬化劑，特異性地作用于靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)干擾細(xì)胞膜脂質(zhì)，損傷內(nèi)皮誘導(dǎo)硬化，Rivo E等[13]的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)使用硬化劑治療BPF的成功率高達(dá)87.5%;對(duì)于3～6 mm中等大小瘺口，在內(nèi)鏡直視下，通過(guò)導(dǎo)管注射α-氰基丙烯酸正丁酯膠，機(jī)械填塞瘺口，這種膠能誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，引起粘膜增生，加固瘺口;對(duì)于大于6 mm的較大瘺口來(lái)說(shuō)，常使用多種材料的混合體，在全身麻醉下將丙烯酯膠注入自膨式聚乙烯醇縮醛聚合物可吸收生物塞，再將其插入瘺管。

房間隔封堵器（ASD）由于其具有良好的物理封堵效果及生物相容性，近年來(lái)也被用于BPF的治療。Klotz LV等[14]使用Amplatzer封堵器成功治療3例BPF，其中最大瘺口5 mm，經(jīng)過(guò)22個(gè)月的隨訪，未見(jiàn)復(fù)發(fā)征象。國(guó)內(nèi)部分臨床中心也成功開(kāi)展了此項(xiàng)治療，有學(xué)者結(jié)合國(guó)內(nèi)外治療現(xiàn)狀及臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了ASD治療BPF的適應(yīng)癥：①一般情況差，無(wú)法耐受全身麻醉下外科手術(shù);②處于1～3級(jí)段支氣管以上的大氣道支氣管殘端瘺;③常規(guī)內(nèi)鏡介入治療無(wú)效或瘺口的個(gè)體化特征不適合其他介入治療。ASD治療BPF仍存在著一定爭(zhēng)議，ASD的初始設(shè)計(jì)是用于先天性心臟病的治療，心臟的解剖特點(diǎn)及理化環(huán)境與氣道是不同的，設(shè)計(jì)有待改進(jìn);目前研究多為單中心的個(gè)案報(bào)道，仍缺乏前瞻性多中心的大宗研究;ASD治療BPF短期療效是顯著的，但遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥尚不明朗，ASD的優(yōu)化改良也就成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。瞿冀琛等[15]報(bào)道了一種特制房間隔封堵器成功治療5例難治性BPF，其中最大瘺口達(dá)12 mm，這種封堵器進(jìn)行了以下改良：提高編織封堵器的鎳鈦記憶合金的密度、改進(jìn)編織方式提高硬度;提高封堵器阻流膜的密度，并應(yīng)用2層阻流膜，實(shí)現(xiàn)阻流氣體;封堵器先釋放小盤(pán)，再釋放大盤(pán)，這與應(yīng)用于心房的ASD釋放順序是相反的，小盤(pán)位于氣道，大盤(pán)位于胸腔，提高封堵器貼壁性的同時(shí)也避免了封堵器落入氣道的可能;2根prolene線固定大、小盤(pán)中心的鋼圈，避免封堵器變形、移位。這種改良后的封堵器彌補(bǔ)了房間隔封堵器的一些缺陷，對(duì)難治性BPF尤其是大瘺口的BPF提供了一種新方向。

支氣管內(nèi)單向活瓣（EBV）最初用于支氣管鏡肺減容術(shù)、肺氣腫的治療，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)在術(shù)后BPF的治療中有著重要價(jià)值。Firlinger I等[16]使用支氣管內(nèi)單向瓣治療13例BPF患者，其中10例有效，3例無(wú)效，這種單向活瓣在阻止空氣進(jìn)入胸膜間隙的同時(shí)并不影響氣道分泌物的清除，一定程度上降低了阻塞性肺炎的發(fā)生，此研究使用了數(shù)字監(jiān)測(cè)裝置來(lái)量化空氣泄漏的程度，這使得結(jié)果更具有說(shuō)服力。EBV能解決漏氣但也可能出現(xiàn)胸腔積液反流入氣道的可能，安全性仍待論證，缺乏大樣本的對(duì)照研究。

氣道支架在臨床上的運(yùn)用越來(lái)越廣泛，尤其是自膨式覆膜支架的發(fā)展，使用各種覆膜支架來(lái)封堵瘺口治療BPF的案例也被廣泛報(bào)道，氣道支架置入已經(jīng)是相對(duì)成熟的治療BPF的內(nèi)鏡介入治療方法。首次用于BPF治療的是Dumon支架，Dumon支架是一種硅酮支架，硅酮支架面臨最大的問(wèn)題就是支架移位。金屬支架的出現(xiàn)極大地克服了硅酮支架易移位的缺點(diǎn)，但也存在著痰液潴留的風(fēng)險(xiǎn)。Wu G等[17]報(bào)道了一種新型的“Y型”自膨式覆膜支架治療右側(cè)支氣管胸膜瘺，這是針對(duì)右主支氣管的解剖特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，15例患者支架置入均在15 min內(nèi)完成，術(shù)后支氣管造影提示瘺口均閉合，短期效果顯著，經(jīng)過(guò)1～34個(gè)月隨訪，僅2例死于肺部感染和多器官功能衰竭。Han X等[18]使用個(gè)體化定制支架治療148例肺切除術(shù)后BPF的情況，其中支架首次置入成功率高達(dá)96.6%，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的短期隨訪，141例患者療效顯著，生活質(zhì)量提高，其所使用支架全部為一體化金屬覆膜支架，都具有一個(gè)子彈頭式部分用于堵塞瘺管，支架的主體、分支、子彈頭部分都比相應(yīng)的氣道直徑大15%～20%，支架的類型取決于支氣管殘端的位置和長(zhǎng)度，支氣管殘端大于20 mm采用鉸鏈?zhǔn)街Ъ?，?～20 mm時(shí)采用Y型支架，小于5 mm時(shí)采用L型支架，由于右主支氣管和右中間支氣管氣道直徑差異較大，此區(qū)域的瘺口多采用近端粗支、遠(yuǎn)端細(xì)支的支架?？偟膩?lái)說(shuō)，氣道支架置入治療BPF效果是顯著的，但也面臨著一些問(wèn)題，比如痰液潴留、肉芽組織增生、氣管支氣管再狹窄、支架置入的時(shí)長(zhǎng)和支架取出的指征等，如果是直筒支架還面臨著支架移位進(jìn)入健側(cè)氣道導(dǎo)致窒息的大風(fēng)險(xiǎn)，Y型、L型都有刺激氣道肉芽增生的風(fēng)險(xiǎn)，這都是支架治療需要優(yōu)化的地方。

血管栓塞彈簧圈也被用于BPF治療。郭述良等[19]報(bào)道了1例使用支氣管動(dòng)脈栓塞彈簧圈治療微小支氣管胸膜瘺，此患者瘺口為3 mm，但已長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月，因瘺口內(nèi)存在鈦釘，反復(fù)使用纖維蛋白膠、硅膠塞封堵失敗，最終使用支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)中使用的彈簧圈封堵成功，術(shù)后效果滿意，3個(gè)月隨訪無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。彈簧圈及附著的人工合成纖維可以有效填塞竇道，彈簧圈質(zhì)地軟，未釋放前呈直線，易于置入微小瘺口，置入瘺口后，對(duì)周圍組織產(chǎn)生的張力小，不易引起缺血壞死，有利于瘺口閉合。若有足夠的病例數(shù)證實(shí)這一方法的長(zhǎng)期有效性及安全性，在微小BPF的治療方案中可供選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療BPF也被發(fā)現(xiàn)具有重要前景。隨著干細(xì)胞生物學(xué)研究的深入，與肺相關(guān)干細(xì)胞/祖細(xì)胞在肺發(fā)育和損傷修復(fù)的認(rèn)識(shí)也在不斷加深。Petrella F等[20]在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了骨髓間充質(zhì)細(xì)胞（BMSC）治療BPF的效果后，在2016年使用骨髓間充質(zhì)細(xì)胞成功治療1例肺切除術(shù)后BPF（瘺口大小約3mm），主要步驟為抽取自身骨髓、分離培養(yǎng)BMSC、氣管鏡下將BMSC注射于瘺口。曾奕明等[21]報(bào)道了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療BPF成功（瘺口大小約5 mm）的案例。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫原性弱、高度的自我更新和分化潛能的特點(diǎn)，在肺、氣道損傷疾病的治療中有著重要潛能，BMSC 具有強(qiáng)大的旁分泌及多譜系分化能力且取材方便，局部注射BMSC治療BPF相比于其他內(nèi)鏡介入治療來(lái)說(shuō)，具有操作簡(jiǎn)便、安全性高、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)因免疫原性弱的特點(diǎn)，減少了異物置入后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是BPF治療的一個(gè)新思路。當(dāng)然，MSC相關(guān)研究仍處于個(gè)案報(bào)道，需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

綜上，BPF的治療是多模式化的，具體的方案選擇應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況制定，尤其是瘺口大小及位置。藥物治療及胸腔引流是基礎(chǔ);內(nèi)鏡下介入治療具有微創(chuàng)、起效快、生活質(zhì)量改善高的特點(diǎn)，是BPF治療的重要手段;外科手術(shù)是保守治療及內(nèi)鏡治療失敗后的補(bǔ)救措施，必要時(shí)可多種治療技術(shù)聯(lián)合使用。

2氣管支氣管淋巴結(jié)瘺

氣管支氣管結(jié)核（tracheobronehial tuberculosis，TBTB）是指發(fā)生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病，我國(guó)將TBTB分為以下6種類型：炎癥浸潤(rùn)性、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型、淋巴結(jié)瘺型。淋巴結(jié)瘺型（Ⅵ型）是指縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核破潰入氣道形成支氣管淋巴結(jié)瘺。目前缺乏Ⅵ型TBTB的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但有研究報(bào)道，TBTB在肺結(jié)核患者中的發(fā)病率為54.3%[22]，由此可見(jiàn)，Ⅵ型TBTB的患病數(shù)不容小覷，其診斷與治療仍是結(jié)核科醫(yī)師面臨的一大難題。

2.1淋巴結(jié)瘺型TBTB的診斷? 對(duì)于不明原因的咳嗽、咳痰、咯血及喘鳴者，尤其是青中年女性，應(yīng)懷疑結(jié)核病可能，進(jìn)一步完善病原學(xué)檢查，包括痰涂片、痰抗酸桿菌檢測(cè)、結(jié)核培養(yǎng)等明確。胸部CT掃描有助于顯示氣管支氣管的不規(guī)則變化和淋巴結(jié)疾病，是Ⅵ型TBTB的重要診斷方法。支氣管鏡在氣道病變?cè)\斷中的價(jià)值毋庸置疑，但因其為有創(chuàng)檢查，通常不作為初篩時(shí)的首選檢查。Park SH等[23]報(bào)道了7例結(jié)核性支氣管淋巴結(jié)瘺的CT表現(xiàn)，7例患者均有Ⅵ型TBTB表現(xiàn)，這與支氣管鏡檢查結(jié)果有著高度一致性，掃描淋巴結(jié)表現(xiàn)為低密度影、部分伴鈣化、伴或不伴邊緣增強(qiáng)，這與縱隔結(jié)核性淋巴結(jié)炎的CT表現(xiàn)是符合的（中央低密度，外周邊緣強(qiáng)化）;Park SH等[23]認(rèn)為氣管支氣管結(jié)核淋巴結(jié)瘺的診斷必須滿足以下條件：胸部CT掃描顯示淋巴結(jié)與鄰近氣管支氣管有一個(gè)管腔樣改變的交通連接，支氣管鏡鏡下證實(shí)在CT掃描提示異常部位有瘺管改變，周圍粘膜有滲出和壞死物質(zhì)附著，痰培養(yǎng)或氣管鏡灌洗物、抽吸物標(biāo)本中找到抗酸桿菌。這是一個(gè)涉及病原學(xué)、影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查的診斷模式，值得臨床推廣。

利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)技術(shù)（Xpert MTB/RIF）在TBTB的診斷中也有一定價(jià)值，雖然它不能對(duì)TBTB作出具體分型的診斷，但在提供病原學(xué)依據(jù)上有著重大意義。Zhang Q等[24]報(bào)道痰涂片、支氣管刷檢涂片、痰培養(yǎng)、組織培養(yǎng)診斷TBTB的敏感性分別為13.1%、32.8%、36.1%和68.9%，而對(duì)于支氣管刷檢或活檢標(biāo)本，Xpert MTB診斷TBTB的敏感性分別為57.4%和63.9%，遠(yuǎn)高于痰涂片、痰培養(yǎng)，與組織培養(yǎng)的敏感性相差不大。Xpert MTB/RIF的另一優(yōu)勢(shì)是能快速檢測(cè)其耐藥性，能在2 h內(nèi)診斷出MTB復(fù)合群及利福平耐藥情況，為臨床醫(yī)師提供抗結(jié)核藥物治療的制定提供依據(jù)。TBTB并發(fā)氣道狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一則是抗結(jié)核治療前主要癥狀的持續(xù)時(shí)間，縮短癥狀出現(xiàn)至開(kāi)始抗結(jié)核藥物治療的間隔是將有利于減少TBTB并發(fā)癥的出現(xiàn)。既往結(jié)核培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)檢測(cè)耗時(shí)約20 d，Xpert MTB/RIF耗時(shí)極短、準(zhǔn)確快速的特點(diǎn)既利于早診斷，也利于治療及預(yù)后，或?qū)⒊蔀槠湓\治的一把利器。

2.2淋巴結(jié)瘺型TBTB的治療? Ⅵ型TBTB屬于活動(dòng)期結(jié)核，對(duì)于活動(dòng)性疾病，根除抗酸桿菌、預(yù)防或減輕氣道狹窄的發(fā)展是其治療的主要目標(biāo)?？菇Y(jié)核藥物化學(xué)治療是基礎(chǔ)，全身抗結(jié)核治療藥物與肺結(jié)核藥物一致，但療程上更長(zhǎng)，一般初治患者不少于12月，推薦3HRZE/9HR。為了提高病灶局部藥物濃度，在全身抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入抗結(jié)核藥物是方法之一，但因霧化吸入不僅作用于支氣管病灶區(qū)域，也可能作用于正常氣道或誤吸入消化道，長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐、耐受性低等情況;經(jīng)支氣管鏡將抗結(jié)核藥物局部注射至病灶，短時(shí)間內(nèi)使結(jié)核病灶藥物濃度超過(guò)其他部位數(shù)倍，達(dá)到殺滅結(jié)核分支桿菌的作用，這種方法也被廣泛用于臨床，局部用藥方案需與全身抗結(jié)核藥物治療方案一致，必須在全身有效應(yīng)用抗結(jié)核化學(xué)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行。葉濤生等[25]將64例Ⅵ型TBTB進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)在全身化療基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)支氣管鏡注射藥物治療總有效率達(dá)93.75%，明顯優(yōu)于單純?nèi)砘熃M（59.38%），在病灶吸收比例、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間上均有明顯優(yōu)勢(shì)，并發(fā)癥上，兩組無(wú)明顯差別。

冷凍治療是Ⅵ型TBTB的新型治療手段。冷凍療法是一種物理療法，利用超低溫使細(xì)胞內(nèi)水結(jié)成冰，細(xì)胞停止分裂并溶解，血流停止，微血栓形成，造成組織缺血性損傷、細(xì)胞壞死;TBTB中肉芽增殖等病變組織含有較多水分，對(duì)冷凍治療更敏感;對(duì)比各種熱治療，冷凍療法對(duì)氣道軟骨損傷更小，也避免了氣道灼傷、氣道穿孔等并發(fā)癥出現(xiàn);冷凍療法的不足之處在于起效較慢，具有延遲性[26]。胡智敏等[27]評(píng)價(jià)了38例氣管鏡下不同治療方式組合治療Ⅵ型TBTB的情況，局部注射藥物聯(lián)合冷凍治療組的12月治愈率更高、氣管鏡介入次數(shù)更少、出血并發(fā)癥更少，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究均有類似報(bào)道[28-30]。

呂莉萍等[31]提出了一種內(nèi)鏡下冷熱聯(lián)合消融治療中央氣道Ⅵ型TBTB的新模式，其優(yōu)勢(shì)在于熱治療能夠迅速地清除凸向管腔內(nèi)的病灶，盡快解除氣管狹窄程度，而CO2冷凍消融治療，在消融的基礎(chǔ)上避免了肉芽增生的出現(xiàn)，與熱消融治療形成協(xié)同和互補(bǔ)，促進(jìn)瘺口愈合的同時(shí)可減少肉芽和瘢痕的形成，而且冷凍消融治療能夠迅速的將熱消融切除的組織或熱消融治療形成的焦痂快速清除，相對(duì)于活檢鉗夾取更快捷。這種治療模式在氣道腫瘤的治療中已展現(xiàn)出一定價(jià)值，在VI型TBTB的治療中也具有應(yīng)用前景。

3呼吸道食管瘺

呼吸道食管瘺分為氣管食管瘺（tracheoesophageal fistula，TEF）和支氣管食管瘺 （bronchoesophageal fistula，BEF），病因可分為先天性與獲得性兩大類，先天性多為發(fā)育異常，獲得性與腫瘤、感染、創(chuàng)傷、異物、醫(yī)源性等相關(guān)。本文探討的結(jié)核相關(guān)的呼吸道食管瘺主要指氣管或支氣管周圍淋巴結(jié)結(jié)核侵蝕至食管和氣管支氣管，瘺管的形成是結(jié)核性潰瘍的直接延伸或者結(jié)核性膿腫穿孔引起的，胸椎結(jié)核、食管結(jié)核所致呼吸道食管瘺也有個(gè)案報(bào)道，但仍屬罕見(jiàn)疾病，相關(guān)研究較少，易被臨床忽視。

3.1呼吸道食管瘺的診斷? 呼吸道食管瘺的診斷主要依靠支氣管鏡和胃鏡檢查。結(jié)合氣管支氣管和食管的解剖特點(diǎn)，口服亞甲藍(lán)后，行支氣管鏡檢查更易發(fā)現(xiàn)瘺口，胃鏡可觀察瘺口的周圍情況，多部位采集組織活檢，明確是否與結(jié)核感染相關(guān)，為治療方案的制定提供基礎(chǔ)。

3.2呼吸道食管瘺的治療

3.2.1保守治療? 保守治療指在合理有效抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，抗生素控制感染，注意體位引流，防止胃內(nèi)容物及胸腔積液反流反復(fù)污染瘺口，促進(jìn)瘺口自然閉合。廖理粵[32]等報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例縱隔淋巴結(jié)結(jié)核引起支氣管食管瘺保守治療的病例，先后予以HRZE四聯(lián)抗結(jié)核、莫西沙星抗感染、置入胃管行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、保持半臥位防止胃內(nèi)容物反流，定期隨訪支氣管鏡及胃鏡，2個(gè)月后復(fù)查瘺口完全閉合，拔管后無(wú)嗆咳，預(yù)后良好。國(guó)外不乏個(gè)案報(bào)道保守療法成功治愈結(jié)核性呼吸道食管瘺的案例。筆者認(rèn)為保守治療仍然是較好選擇，尤其是對(duì)于一般情況較差，基礎(chǔ)疾病較多，免疫功能差者。

3.2.2 外科治療? 外科治療指通過(guò)外科手術(shù)分割瘺道，縫合氣管及食管，使用肌瓣或人工材料支撐保護(hù)縫合口。結(jié)核性呼吸道食管瘺是否行外科治療仍存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者建議對(duì)于良性瘺有指征手術(shù)時(shí)需盡快手術(shù)[33]，但這主要指先天性發(fā)育畸形和插管后醫(yī)源性瘺。Shen KR等[34]的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為大多數(shù)獲得性呼吸道食管瘺行外科治療是安全有效的，但對(duì)于5例結(jié)核性TEF外科治療的案例，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)54.3%，手術(shù)死亡率為5.7%，復(fù)發(fā)率為8.6%。近期國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出瘺管分離是非惡性病因呼吸道食管瘺的手術(shù)難點(diǎn)，并提出一種新的瘺管分離方法——經(jīng)氣管入路瘺修補(bǔ)術(shù)，即根據(jù)術(shù)前定位瘺口位置，于瘺口位置沿氣管縱行切開(kāi)3～5 cm，暴露瘺口，可吸收縫線連續(xù)縫合瘺口，再縫合氣管，減少了出血及周圍組織的損傷，這也許值得大家關(guān)注[35]。總的來(lái)說(shuō)，結(jié)核性呼吸道食管瘺外科治療難度較高，目前僅在極少臨床中心開(kāi)展，其有效性與安全性仍需進(jìn)一步研究，不建議作為臨床首選方案。

3.2.3內(nèi)鏡介入治療? 內(nèi)鏡介入治療的主要目的是封堵瘺口，封堵瘺口理論上可防止胃內(nèi)容物進(jìn)入呼吸道，避免吸入性肺炎的同時(shí)提高通氣質(zhì)量，盡快恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食，保證營(yíng)養(yǎng)支持，加快瘺口愈合。由于食管-縱隔-呼吸道間的特殊解剖關(guān)系，呼吸道食管瘺的封堵器選擇范圍較窄，房間隔封堵器易掉入縱隔，生物膠等封堵劑也可能因胃內(nèi)容物反流、嗆咳等而效果欠佳，擁有良好物理封堵效果的覆膜支架成為近年來(lái)內(nèi)鏡治療呼吸道食管瘺的研究熱點(diǎn)。朱建坤等[36]報(bào)道了1例使用覆膜支架經(jīng)食管置入聯(lián)合鏡下冷凍、穿刺注藥成功治愈結(jié)核性BEF，但在支架置入約4個(gè)月后復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)支架脫落至胃底，隨訪支氣管鏡發(fā)現(xiàn)瘺口較前明顯縮小未做進(jìn)一步處理，后經(jīng)糞便排出，隨訪2年未再?gòu)?fù)發(fā)，這也說(shuō)明覆膜支架移位脫落問(wèn)題仍不容小覷。馬洪明等[37]報(bào)道使用食道雙支架（即裸支架固定、覆膜支架固定瘺口）治療氣管食管瘺，置入支架時(shí)需注意釋放的支架兩端至少超過(guò)病灶2 cm以上;放置裸支架后，通過(guò)回收線體外固定可避免支架下移;2～3周后，食管黏膜進(jìn)入裸支架網(wǎng)眼，與支架牢固結(jié)合，造影驗(yàn)證支架牢固后可去除回收線;覆膜支架通過(guò)裸支架來(lái)固定，以覆膜結(jié)構(gòu)封堵瘺口，故其兩端長(zhǎng)度在覆蓋病灶基礎(chǔ)上應(yīng)超過(guò)裸支架。此方法充分利用裸支架和覆膜支架的優(yōu)點(diǎn)，在實(shí)現(xiàn)封堵瘺口的同時(shí)避免支架移位，但此研究為單中心小樣本的回顧性研究，如有相關(guān)對(duì)照研究研究佐證，則值得臨床醫(yī)師關(guān)注。

4總結(jié)

結(jié)核相關(guān)肺部瘺疾病仍然是臨床醫(yī)師面臨的重要挑戰(zhàn)。診斷上，病史是基礎(chǔ)，胸部多層螺旋CT和支氣管鏡檢查是重要手段，結(jié)核桿菌的檢測(cè)是確定是否與結(jié)核相關(guān)的必不可少的檢查。治療上，應(yīng)把握個(gè)體化治療原則，合理有效的抗結(jié)核治療是基礎(chǔ)，多種治療手段相結(jié)合。對(duì)于支氣管胸膜瘺，在抗感染、膿腔引流基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)鏡介入治療可獲得更好的治療效果，根據(jù)瘺口定制的個(gè)體化金屬支架、特制的封堵器等均是不錯(cuò)選擇。對(duì)于氣管支氣管結(jié)核淋巴結(jié)瘺，冷凍療法聯(lián)合局部藥物治療獲得大量臨床實(shí)際驗(yàn)證，效果良好，值得推廣。當(dāng)反復(fù)內(nèi)科藥物及內(nèi)鏡治療失敗后，可考慮外科手術(shù)。對(duì)于呼吸道食管瘺，足夠的營(yíng)養(yǎng)支持，有效的抗結(jié)核治療是基礎(chǔ)，覆膜支架是內(nèi)鏡介入的新方向，但須做好并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估及處理預(yù)案。

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收稿日期：2020-07-01;修回日期：2020-07-13

編輯/成森