基于網(wǎng)絡藥理學研究探索復方紫草油治療肛周濕疹的作用機制

徐克菲 任雪雯 李元文

摘要 目的：應用網(wǎng)絡藥理學研究方法預測復方紫草油治療肛周濕疹的有效成分，作用靶點及其潛在的作用機制。方法：通過檢索中藥系統(tǒng)藥理學平臺（TCMSP）和中藥綜合數(shù)據(jù)庫（TCMID）篩選出復方紫草油的有效成分和作用靶點;通過檢索人類基因信息數(shù)據(jù)庫（GeneCards）得到肛周濕疹的疾病靶點;通過R語言走腳本得到藥物和疾病共同作用靶點;經(jīng)過Cytoscape軟件構建藥物-有效成分-作用靶點-疾病的互作網(wǎng)絡，探索關鍵有效成分及靶點;運用STRING平臺構建蛋白質間相互作用網(wǎng)絡（PPI）進行可視化分析;使用Bioconductor生物信息軟件包進行GO功能富集分析和KEGG通路分析。結果：篩選后共得出45個藥物有效成分和相應靶點409個，并得到189個疾病相關作用靶點，其中有14個是藥物與疾病的共同靶點。富集分析共得到31個GO功能條目和73條KEGG信號通路。結論：復方紫草油治療肛周濕疹可能是通過IL-6、MMP9、CXCL8、ICAM1和STAT3等蛋白作用，發(fā)生細胞因子受體結合、轉錄因子及核受體活性等生物學過程，并主要富集在African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等多條信號通路上，發(fā)揮抗炎和修復屏障等作用。

關鍵詞 網(wǎng)絡藥理學;復方紫草油;肛周濕疹

Abstract Objective：To predict the effective components，action targets and potential mechanisms of compound lithospermum oil in the treatment of perianal eczema by network pharmacology.Methods：The effective ingredients and targets of compound oleum lithospermi were screened out by searching Pharmacology Platform of Traditional Chinese Medicine System（TCMSP）and Chinese Medicine Comprehensive Database（TCMID）.Human gene information database（GeneCards）was used to select the disease therapeutic targets of perianal eczema.R language was used to run the script to obtain the target of the drug and the disease; Cytoscape software was used to construct the drug-active ingredient-action target-disease interaction network to explore the key active ingredients and targets; the STRING platform was used to build the protein interaction network（PPI）for visual analysis; Bioconductor bioinformatics software package was used for GO function enrichment analysis and KEGG pathway analysis.Results：After screening，a total of 45 drug active ingredients and 409 corresponding targets were obtained.189 disease-related targets were obtained，of which 14 were common targets for drugs and diseases.After enrichment analysis，31 GO functional entries and 73 KEGG signal pathways were obtained.Conclusion：Compound oleum lithospermi in the treatment of perianal eczema may be through the action of IL-6，MMP9，CXCL8，ICAM1，STAT3 and other proteins，resulting in the biological process of cytokine receptor binding，cytokine activity and nuclear receptor activity.These targets mainly concentrated in multiple signaling pathways such as African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE，which play key roles of anti-inflammatory and repair barrier.

Keywords Network pharmacology; Compound oleum lithospermi; Perianal eczema

中圖分類號：R285;R242;R275 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.002

肛周濕疹是常見的一種過敏性非傳染性皮膚病，常見于嬰幼兒及肛周術后患者。以肛周潮濕、瘙癢為主要癥狀，皮損表現(xiàn)以紅斑、丘疹為主，嚴重者可見糜爛、滲出，部分有搔抓后破潰、結痂，慢性患者可見局部皮膚粗糙肥厚，呈紅褐色或灰色，并發(fā)有不同程度的苔蘚樣變[1]。嬰幼兒因大小便后，未及時更換尿布或尿布透氣性差，長時間尿液浸漬等原因，極易發(fā)生肛周濕疹。因長期創(chuàng)面炎性分泌物刺激等因素，導致肛周術后患者也極易病發(fā)肛周濕疹[2]。自2019年12月，為抵御新型冠狀病毒肺炎疫情，大量的臨床醫(yī)生、社會公職人員、志愿者不畏艱險、堅守臨床一線，為人民群眾的生命健康護航。尤其是許多一線工作人員因長時間穿戴防護裝備，汗液、尿液浸漬，作息無律等，出現(xiàn)了諸多皮膚問題，在一定程度上影響了一線防疫工作。其中以肛周濕疹較為常見，主要體現(xiàn)為肛周，偶有會陰部、股內側和臀部，出現(xiàn)紅斑、丘疹，基底潮紅，甚至腫脹、滲液，自覺瘙癢明顯。臨床上目前尚無特異有效的方法治療肛周濕疹，因其病位特殊，且局限發(fā)病，故多采用外涂皮質類固醇激素等藥物改善癥狀，但停藥后極易復發(fā)，且激素引起的后期不良反應極大地影響了患者的依從性[3]。

中醫(yī)外治法源遠流長，作為傳統(tǒng)療法，療效確切，因其藥效安全、不良反應小的特點逐漸得到了廣泛關注，并在肛周濕疹的治療中得到應用。部分醫(yī)家曾通過應用復方紫草油在臨床上治療嬰幼兒濕疹和糞水性皮炎取得了良好的療效[4-5]。李陳等[6]通過使用Meta分析方法證實了局部外用復方紫草油治療小兒尿布皮炎，可以明顯的提高治療的有效率和治愈率，顯著縮短治療時間，且未見不良反應。朱妮等[7]應用復方紫草油外敷治療肛周繼發(fā)性濕疹，療效確切，不良反應少，與對照組地奈德乳膏治愈率和療效相當。但是復方紫草油治療肛周濕疹的確切效應仍未可知。網(wǎng)絡藥理學作為一種探索中醫(yī)藥干預疾病機制的方法，在近幾年得到了廣泛應用，它是通過構建藥物-靶蛋白-表型-疾病的互作關系網(wǎng)絡，并通過Bioconductor生物信息軟件進行富集分析來預測藥物有效成分在疾病效應靶點中的可能作用機制[8]。因此本文通過使用網(wǎng)絡藥理學，進行生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡分析，預測復方紫草油治療肛周濕疹的有效成分、關鍵靶點及其潛在的作用機制，以期初步揭示其潛在的作用機制，為后續(xù)的臨床應用及實驗研究提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 復方紫草油的藥物有效成分及作用靶點獲得 ?復方紫草油由明代著名兒科專著《幼科金針》中紫草潤肌膏化裁而來，藥物組成為紫草、冰片、忍冬藤、白芷，以麻油為輔料，采用葉開泰傳統(tǒng)工藝制備而成[9]。本研究通過中藥系統(tǒng)藥理學平臺即TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：//tcmspw.com/tcmsp.php）[10]和中藥綜合數(shù)據(jù)庫即TCMID數(shù)據(jù)庫（http：//119.3.41.228：8000/tcmid/search/）[11]檢索復方紫草油中的所有化學成分，再根據(jù)成分毒藥物動力學ADME[12]參數(shù)中類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18[13]作為有效成分的篩選條件，分別篩選出5味中藥中高活性的化合物。根據(jù)TCMSP數(shù)據(jù)庫中刪選后的有效成分，預測其作用靶點。將匯總后的基因靶點全稱通過Unitprot數(shù)據(jù)庫[14]注釋，得到其對應的蛋白名稱及標準化縮寫命名。

1.2 肛周濕疹的疾病最終靶點收集 依托人類基因信息數(shù)據(jù)庫GeneCards（https：//www.genecards.org/）檢索關鍵詞“perianal eczema”，得到肛周濕疹的疾病最終靶點。

1.3 復方紫草油治療肛周濕疹的潛在靶點及蛋白互作網(wǎng)絡可視化構建 將復方紫草油的藥物靶點合并后，比對疾病靶點，運用R語言繪制Venn圖，并得到復方紫草油治療肛周濕疹的潛在靶點;通過STRING平臺（https：//string-db.org/）[15]將得到的共同作用靶點構建蛋白質間相互作用網(wǎng)絡（PPI），去除圖中的單一作用的蛋白質，進行可視化處理。

1.4 藥物-關鍵成分-靶點-疾病網(wǎng)絡圖搭建 通過運行Cytoscape 3.7.2軟件搭建藥物-關鍵成分-靶點-疾病的網(wǎng)絡圖。圖中的4種節(jié)點分別代表了藥物、關鍵成分、作用靶點和疾病，連線代表節(jié)點之間存在相互聯(lián)系，連線越密集的加點代表其在治療中發(fā)揮關鍵作用的可能性越大。

1.5 GO分析和KEGG通路富集分析 通過Bioconductor生物信息軟件包將靶點基因進行GO功能[16]和KEGG通路[17]富集分析，并通過Excel和R語言進行可視化柱狀圖展示。

2 結果

2.1 復方紫草油的藥物有效成分及作用靶點獲得 ?通過TCMSP和TCMID數(shù)據(jù)庫檢索共得到紫草51個、冰片31個、忍冬藤39個、白芷223個、麻油2個已報道成分[18]。以DL≥0.18對成分進行篩選后，最終得到復方紫草油的有效成分103個，其中紫草35個、冰片5個、忍冬藤16個、白芷45個、芝麻油2個。預測有效成分的相應作用靶點，得到614個基因靶點，其中紫草246個、冰片6個、忍冬藤125個、白芷224個、芝麻油13個。去除重復基因靶點，并對靶點和基因信息進行標準化命名，以物種為“Homo sapiens”剔除后，最終得到115個復方紫草油的關鍵靶點[18]。

2.2 肛周濕疹的疾病最終靶點收集 在GeneCards數(shù)據(jù)庫中共檢索到189個肛周濕疹的潛在靶點，余數(shù)據(jù)庫未檢索到疾病相關基因靶點。

2.3 共同靶點篩選及互作網(wǎng)絡構建 繪制Veen圖，見圖1。篩選得到藥物、疾病的共同作用靶點共14個，得到靶點具體信息，見表1。將這14個基因導入STRING平臺進行得到PPI網(wǎng)絡圖，見圖2，去除1個游離節(jié)點，可見13個節(jié)點和51條邊，平均節(jié)點度為7.29。其中每個節(jié)點代表由單個蛋白質編碼基因產(chǎn)生的所有蛋白質，每條邊代表蛋白質與蛋白質的相互作用，包括基因鄰里、基因融合、基因共現(xiàn)、同源性、共表達、實驗確定、數(shù)據(jù)庫中記錄及文字挖掘。統(tǒng)計蛋白出現(xiàn)頻次并可視化展示，見圖3，可以發(fā)現(xiàn)蛋白間相互作用較高的是白細胞介素-6（IL-6）、基質金屬肽酶-9（MMP9）、CXC趨化因子配體8（CXCL8）、細胞間黏附分子1（ICAM1）和信號轉導子和轉錄激活子3（STAT3）等，說明復方紫草油的藥物有效成分與其有較高的結合活性，可作為其治療肛周濕疹的潛在靶點。

2.4 藥物-有效成分-靶點-疾病網(wǎng)絡 分別搭建出復方紫草油治療肛周濕疹的藥物-有效成分-靶點-疾病網(wǎng)絡圖。見圖4。共可見43個節(jié)點和78條線。1個藍色節(jié)點代表復方紫草油藥物，27個紫色節(jié)點代表了藥物的關鍵有效成分，14個橙色節(jié)點代表作用的基因靶點，1個紅色節(jié)點代表疾病。結果顯示，復方紫草油治療肛周濕疹的關鍵成分可能為熊果酸（Ursolic Acid）和齊墩果酸（Oleanolic Acid），并且可以發(fā)現(xiàn)雄激素受體（AR）、孕激素受體（PGR）、細胞間黏附分子1（ICAM1）與多種藥物有效成分相關。

2.5 靶點功能及通路分析 本研究通過Bioconductor軟件包得到31個GO功能分析條目，將p值靠前的20個GO條目繪制圖形。見圖5a。橫坐標代表該功能上富集的基因數(shù)目。可以發(fā)現(xiàn)，在細胞因子受體結合（Cytokine Receptor Binding）、核受體活性（Nuclear Receptor Activity）及轉錄因子活性（Cytokine Activity）等生物學過程中靶點較集中。另一方面，通路富集分析篩選出73條KEGG信號通路，將前20條通路繪制圖形。見圖5b。橫坐標代表該通路上富集的基因數(shù)目?？梢园l(fā)現(xiàn)主要在African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等多條信號通路上。見圖6。

3 討論

本研究通過網(wǎng)絡藥理學研究方法探索了復方紫草油治療肛周濕疹的可能作用機制。構建復方紫草油的“藥物-有效成分-靶點-疾病”網(wǎng)絡，共得到45個藥物有效成分、14個潛在靶點、31個GO功能條目和73條KEGG信號通路。藥物有效成分中，可以發(fā)現(xiàn)熊果酸和齊墩果酸綜合評分遠高于其他化合物。其中熊果酸主要存在于紫草中，可以作為抗炎劑[19-20]、抗菌劑[21]、抗氧化劑[22]，可以調節(jié)細胞因子IL-6、IL-10、IFN-γ、TGF-β1等[23]。齊墩果酸具有多種顯著的生物活性，可以抑制二甲苯導致的小鼠耳廓腫脹、組胺升高的大鼠皮膚毛細血管通透性以及乙酸升高的腹腔毛細血管通透性[24]。并且熊果酸、齊墩果酸具有協(xié)同作用，均屬于五環(huán)三萜類化合物，可使肥大細胞難以脫顆粒，降低炎性反應遞質的釋放，從而起到保護細胞膜和細胞器質膜不易被氧化劑、生物學毒劑等損傷的作用[25]，一定程度上具有抗炎和調節(jié)免疫的功效。

匯總分析得到藥物和疾病的共同作用靶點共14個，并進行蛋白互作PPI網(wǎng)絡分析，可以發(fā)現(xiàn)蛋白互作頻次較高的是白細胞介素-6（IL-6）、基質金屬肽酶-9（MMP9）、CXC趨化因子配體8（CXCL8）、細胞間黏附分子1（ICAM1）、信號轉導子和轉錄激活子3（STAT3）等。IL-6是最常見的淋巴因子之一，主要由巨噬細胞產(chǎn)生，可以通過急性免疫反應、去除病原體、誘導組織愈合等作用來保護機體穩(wěn)定。IL-6也是各種炎性反應和感染過程中的關鍵細胞因子，它存在于多種免疫通路中，能夠維持免疫反應并促使疾病進展[26]。最近發(fā)現(xiàn)，幾乎在所有炎性反應性疾病中MMPs的表達均有升高，可能是因為MMPs具有多種功能，涉及到防護、損傷、炎性反應及修復，參與多條反應[27]。其中MMP-9是MMPs中最常見之一，可以調節(jié)物理屏障，也可以管理炎性反應遞質，如細胞因子、趨化因子等，MMP-9可以通過在炎性反應組織中控制趨化因子形成梯度變化，以控制白細胞運動到病變部位發(fā)揮效應[28]。CXCL8是炎性反應趨化因子，它在感染或損傷過程中濃度升高，與它的CXC趨化因子受體相結合可以募集中性粒細胞浸潤并誘發(fā)組織炎性反應[29]。ICAM-1可以使白細胞從血管內向炎性反應部位浸潤，有助于炎性反應和免疫反應的發(fā)生[30]。ICAM-1廣泛表達于各種細胞表面，抑制炎性反應部位誘導ICAM-1的表達是改善炎性反應的重要方法，有研究表明，如果ICAM-1的表達被下調和/或細胞因子誘導ICAM-1的表達被抑制，那么炎性反應也將會減弱[31]。STAT3可以刺激T細胞增殖，從而誘導Th17細胞生成[32]。Sano等[33]制備表皮和毛囊角質細胞的Stat3活性缺失小鼠，實驗研究發(fā)現(xiàn)其毛發(fā)和表皮的生成并不受影響，但是毛發(fā)的再生長及創(chuàng)傷表皮的修復功能顯著受損。故而從靶點蛋白角度推測，復方紫草油治療肛周濕疹可能是通過抗炎、修復皮膚屏障和調節(jié)免疫反應等方面起作用的。

GO功能富集分析中，主要涉及對細胞因子受體結合、轉錄因子活性及核受體活性等生物過程，涉及STAT3/TNF/IL6/FASLG/CXCL8/PGR/AR等基因靶點，發(fā)揮炎性反應、免疫應答、細胞的增值與凋亡等作用。KEGG通路分析中基因靶點數(shù)目主要富集在African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等通路上。其中以African trypanosomiasis通路p值最小，置信度最高，涉及ICAM1/TNF/IL6/SELE/FASLG 5個基因靶點，該通路能夠通過誘導TNF-α，IFN-γ和IL-1等細胞因子作用于內皮細胞上的SELE和ICAM-1，從而引起炎性反應。

肛周濕疹中醫(yī)稱為“肛門風”，是發(fā)生于肛周部位的濕疹，是濕疹的一種，屬于中醫(yī)外科學范疇。最早的具體病名可見于張仲景著寫的《金匱要略》：“浸淫瘡，黃連粉主之”。其病因復雜，主要可分為內外2個方面：外因可見風、濕、熱之邪客于肌表;內因大多為脾胃虧虛或營血不足，致使?jié)駸崽N結或血虛風燥，影響肌表。總的病機可歸納為肛周肌膚或濕熱聚集，或失于榮癢，發(fā)為肛周濕疹?，F(xiàn)代醫(yī)家認為肛周濕疹主要與感染、過敏、精神、遺傳和內分泌等原因相關[34]。復方紫草油在前期藥理學研究中已經(jīng)證實其成分具有抗炎、抗菌、促進傷口愈合等作用，臨床療效穩(wěn)定[35]。又因其清熱涼血，解毒止痛的外治功效，契合肛周濕疹病因病機，故可在臨床上嘗試應用復方紫草油治療成人/小兒肛周濕疹，以期療效。

4 總結

本文通過使用網(wǎng)絡藥理學，進行生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡分析，預測復方紫草油治療肛周濕疹的有效成分、關鍵靶點及其潛在的作用機制，對于推廣復方紫草油治療肛周濕疹具有重要意義，從理論上闡述了其治療肛周濕疹具有一定療效。結果顯示，復方紫草油中熊果酸和齊墩果酸等，可能經(jīng)過African trypanosomiasis、Hepatitis B、AGE-RAGE等通路，作用在IL6、MMP9、CXCL8、ICAM1、STAT3等關鍵靶點上，發(fā)揮抗炎、修復皮膚屏障和調節(jié)免疫反應等作用，從而治療肛周濕疹。說明復方紫草油治療肛周濕疹是從不同成分、途徑、作用產(chǎn)生協(xié)同治療的效果，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體性。然而因為目前網(wǎng)絡藥理學研究仍不夠完善，僅在分子層面上初步揭示其可能作用機制，本實驗尚需進行進一步的相關實驗來驗證結果，以期為本病的治療提供更多思路。

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（2020-09-09收稿 責任編輯：徐穎）