雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、特殊檢查、預(yù)防及治療方法分析

趙悅濤

[摘要] 目的 探討雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、特殊檢查方法與防治對(duì)策。方法 選擇該院2010年1月—2018年12月收治的雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死10例臨床資料進(jìn)行回顧性分析，入選病例為曾使用或正在使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物，且頜骨骨質(zhì)外露>8周、未接受頜骨放射線治療者。結(jié)果 10例患者出現(xiàn)癥狀的累及服藥時(shí)間為10～42個(gè)月。病變位置4例左側(cè)上頜骨，4例右側(cè)上頜骨，2例雙側(cè)下頜骨。 死骨游離6例，死骨暴露4例。10例患者均合并感染。10例患者均有疼痛、牙齦腫脹、感覺(jué)異常、牙槽骨外露癥狀，部分患者有牙齒松動(dòng)、膿性分泌物、瘺管形成表現(xiàn)。經(jīng)頜骨X線檢查進(jìn)一步確診為頜骨壞死，影像特征顯著。10例患者中7例給予保守治療，3例給予死骨摘除與病變位置刮治術(shù)治療，其中2例治愈，余者病情穩(wěn)定未進(jìn)一步惡化。結(jié)論 雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死的發(fā)生與多因素有關(guān)，臨床表現(xiàn)主要為頜骨疼痛、牙齒松動(dòng)、頜骨外露等，部分患者合并感染，該病臨床診斷并不難，但臨床缺乏較理想的治療方式，需加強(qiáng)預(yù)防，避免疾病發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 雙膦酸鹽類(lèi)藥物;頜骨壞死;臨床表現(xiàn);檢查結(jié)果

[中圖分類(lèi)號(hào)] R782 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）09（a）-0070-03

[Abstract] Objective To investigate the pathogenesis， clinical manifestations， special examination methods and prevention and treatment strategies of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. Methods The clinical data of 10 cases of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws admitted to the hospital from January 2010 to December 2018 were selected for retrospective analysis. The selected cases were used or are using bisphosphonates. And the bones of the jaws were exposed for more than 8 weeks， and the patients had not received radiotherapy of the jaws. Results The symptoms of 10 patients involved taking medication for 10 to 42 months. The location of the lesion was 4 cases of left maxilla， 4 cases of right maxilla， and 2 cases of bilateral mandible. There were 6 cases of dead bones free and 4 cases of dead bones exposed. All 10 patients were co-infected. All 10 patients had symptoms of pain， gingival swelling， paresthesia， and alveolar bone exposure. Some patients had symptoms of loose teeth， purulent secretions， and fistula formation. The X-ray examination of the jaw was further diagnosed as osteonecrosis of the jaw， with significant imaging features. Seven of the 10 patients were treated conservatively， and 3 were treated with sequestrectomy and curettage of the diseased location. Of these， 2 were cured， and the rest were stable without further deterioration. Conclusion The occurrence of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw is related to multiple factors. The clinical manifestations are mainly jaw pain， tooth loosening， and jaw exposure. Some patients have co-infection. The clinical diagnosis of this disease is not difficult， but clinically lack of ideal treatment methods， and prevention needs to be strengthened to avoid the occurrence of diseases.

[Key words] Bisphosphonates; Osteonecrosis of the jaw; Clinical manifestations; Examination results

頜骨壞死是以牙齦腫脹、軟組織分泌膿性物質(zhì)、頜骨暴露、創(chuàng)口遷延不愈、有死骨形成等為典型表現(xiàn)的疾病[1]。頜骨壞死的發(fā)生一般包括三類(lèi)原因，分別是物理性、化學(xué)性、感染性，其中以感染性最為常見(jiàn)。雙磷酸鹽類(lèi)藥物廣泛用于防治破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)所致的骨質(zhì)降解疾病，如骨髓瘤、骨質(zhì)疏松癥、Pagets病等，其作用機(jī)制在于通過(guò)抑制羥磷灰石結(jié)晶增長(zhǎng)、溶解破骨細(xì)胞活性，實(shí)現(xiàn)減少骨吸收、促進(jìn)骨重塑的目的[2]。涉及頜骨壞死的雙磷酸鹽類(lèi)藥物為帕米磷酸、唑來(lái)膦酸，故2004年FDA更新了上述兩種藥物的說(shuō)明書(shū)，加入了可能引發(fā)頜骨壞死的相關(guān)內(nèi)容[3]。為了探討雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、特殊檢查方法與防治對(duì)策，該研究特選取該院2010年1月—2018年12月收治10例雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，具體報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇該院收治的10例雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死患者的臨床資料，其中男性6例，女性4例，年齡39～78歲，中位年齡（59.5±6.1）歲。根據(jù)美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)2009年對(duì)雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選病例為曾使用或正在使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物，且頜骨骨質(zhì)外露>8周、未接受頜骨放射線治療者。服用雙磷酸鹽類(lèi)藥物的原因：骨質(zhì)疏松癥5例，多發(fā)性骨髓瘤2例，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移2例，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移1例。

1.2 ?方法

對(duì)10例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)雙膦酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、特殊檢查方法、治療方法、預(yù)防對(duì)策。

2 ?結(jié)果

2.1 ?基本情況

①5例骨質(zhì)疏松癥患者服用Fosamax Plus（70 mg+5 600 IU）1Tab po qw×39 m，出現(xiàn)癥狀的累及服藥時(shí)間為14～42個(gè)月，1例患者頜骨壞死病變位置為左側(cè)上頜骨，4例患者頜骨壞死病變位置為右側(cè)上頜骨;死骨游離3例，死骨暴露2例;合并非特異性慢性炎癥2例，合并放線菌感染2例，合并分歧桿菌感染1例;3例患者有怠性感染癥狀。②2例多發(fā)性骨髓瘤患者服用帕米膦酸二鈉60～150 mg/（次·月），先后采用VAD、CTD、PEAD等方案進(jìn)行化療，并長(zhǎng)期使用沙利度胺;出現(xiàn)癥狀的累及服藥時(shí)間為10、34個(gè)月，2例患者頜骨壞死病變位置均為左側(cè)上頜骨，死骨暴露，合并放線菌感染;1例患者有怠性感染癥狀。③2例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者服用Zometa 15 mg+NS 100 mL iv qm×50 m治療，出現(xiàn)癥狀的累及服藥時(shí)間為20、25個(gè)月，1例患者頜骨壞死病變位置為左側(cè)上頜骨（合并非特異性慢性炎癥感染），1例患者病變位置為雙側(cè)下頜骨（左側(cè)合并放線菌感染，右側(cè)合并革蘭式陽(yáng)性桿菌感染），2例患者均為死骨游離狀態(tài)，無(wú)怠性感染癥狀。④1例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者服用Zometa 4 mg+NS 50 mL iv qm×50 m，出現(xiàn)癥狀的累及服藥時(shí)間為25個(gè)月，頜骨壞死病變位置雙側(cè)下頜骨，死骨游離，合并非特異性慢性炎癥，有怠性感染癥狀。

2.2 ?臨床表現(xiàn)

該研究中10例患者均有疼痛、牙齦腫脹、感覺(jué)異常、牙槽骨外露癥狀，7例患者合并牙齒松動(dòng)，2例患者有持續(xù)排膿表現(xiàn)，1例患者形成口腔瘺管。該組10例患者按美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)可分為2期9例，3期1例。

2.3 ?特殊檢查

雙磷酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死的臨床診斷并不難，患者一旦出現(xiàn)頜骨壞死部位的間歇性鈍痛或持續(xù)性針刺樣疼痛，既往或目前正在使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物，即可進(jìn)一步檢查確診。在常規(guī)口腔檢查基礎(chǔ)上，可進(jìn)行X線、CT等影像學(xué)檢查，觀察頜骨骨質(zhì)影像。不推薦進(jìn)行壞死骨活檢進(jìn)行診斷。該組10例患者均進(jìn)行頜骨X線檢查，提示有彌漫性骨質(zhì)破壞表現(xiàn)、牙槽突缺失、周?chē)切×航Y(jié)構(gòu)紊亂，病變位置死骨與正常骨質(zhì)界限清楚。

2.4 ?臨床治療

雙磷酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死目前尚缺乏理想的治療方法，臨床主要使用創(chuàng)面沖洗、死骨刮除、高壓氧等方法治療，但并無(wú)顯著差異，多數(shù)患者病情經(jīng)久不愈，故控制該病的關(guān)鍵在于預(yù)防。一旦發(fā)生雙磷酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死不可貿(mào)然實(shí)施治療，現(xiàn)階段對(duì)該病的處理意見(jiàn)一致認(rèn)為外科手術(shù)或侵襲性措施應(yīng)予以限制，否則將引起嚴(yán)重后果，如病情進(jìn)一步惡化等，引發(fā)醫(yī)療糾紛。該組10例患者入院后給予抗生素加局部雙氧水、生理鹽水沖洗治療，清除部分壞死頜骨骨質(zhì)，給予全身抗感染及支持治療。10例患者中7例給予保守治療，包括雙氧水、洗必泰含漱，定期更換引流碘仿紗條、高壓氧治療等，患者病情未見(jiàn)顯著好轉(zhuǎn)，遷延不愈，死骨暴露存留，1例瘺管形成患者瘺管存留，但患者病情穩(wěn)定，未進(jìn)一步惡化。3例患者行死骨摘除與病變位置刮治術(shù)，2例患者治愈，1例患者復(fù)發(fā)經(jīng)多次病灶刮除治療后病情穩(wěn)定。

3 ?討論

美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)將雙磷酸鹽類(lèi)藥物相關(guān)性頜骨壞死分為3期，第1期為死骨出現(xiàn)、無(wú)顯著癥狀和感染情況;第2期為死骨出現(xiàn)伴壞死部位間歇性鈍痛或持續(xù)性針刺樣疼痛，合并感染，可能形成口內(nèi)瘺管;第3期是死骨出現(xiàn)伴疼痛，合并感染，并伴有一種以上的以下癥狀：①頜骨病理性骨折、②頜骨壞死部位形成口外瘺管、③下頜骨下緣、鼻旁竇底部骨質(zhì)破壞;且患者有雙磷酸鹽類(lèi)藥物服用史或正在服用此類(lèi)藥物，即可考慮為雙磷酸鹽藥物所致的頜骨壞死并發(fā)癥[4]。對(duì)于該病來(lái)講，早期的診斷和治療非常重要。該病病變?cè)缙谟跋駥W(xué)檢查無(wú)顯著改變，但隨著病情發(fā)展，影像學(xué)檢查可見(jiàn)下頜骨或上頜竇底部骨質(zhì)溶解破壞，故一旦患者主訴符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步進(jìn)行影像學(xué)檢查，以盡早確診[5]。該病目前尚無(wú)確切治療方式，通常第1期患者予以抗生素漱口水保守治療。第2期患者應(yīng)予以全身抗感染治療，輔以抗生素漱口水、常規(guī)鎮(zhèn)痛治療，并根據(jù)病情酌情進(jìn)行清創(chuàng)治療，以控制病變，減輕死骨對(duì)軟組織的刺激。第3期患者在保守治療基礎(chǔ)上進(jìn)行清創(chuàng)或截骨治療。

作為臨床治療骨質(zhì)疏松等骨質(zhì)降解疾病的一線藥物，雙磷酸鹽類(lèi)藥物的療效已得到證實(shí)和廣泛認(rèn)可，但該類(lèi)藥物引發(fā)頜骨壞死尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，故預(yù)防十分重要。在應(yīng)用雙磷酸鹽類(lèi)藥物前需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議患者接受口腔檢查，將病灶牙及時(shí)拔除，避免引發(fā)長(zhǎng)期藥物治療所致的頜骨壞死。治療時(shí)盡量選取含氮低效能的藥物，并避免靜脈給藥、避免聯(lián)用使用兩種及以上的雙磷酸鹽類(lèi)藥物。有研究表明[6]，使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物的時(shí)間最好控制在2年，2年后如患者骨病已獲得滿(mǎn)意效果應(yīng)考慮停藥或減少用藥頻率。在藥物使用過(guò)程中，良好的口腔護(hù)理和口腔健康監(jiān)測(cè)尤為重要。用藥期間需要進(jìn)行口腔治療需向醫(yī)生講明自身的服藥情況，謹(jǐn)慎進(jìn)行牙體牙髓治療、種植和拔牙等操作，避免不必要的口腔侵入性操作，并定期進(jìn)行口腔檢查，建議4個(gè)月/次。服藥期間一旦患者骨吸收傾向減少，可適當(dāng)減小劑量或調(diào)整用藥間隔期，預(yù)防頜骨壞死。因雙磷酸鹽類(lèi)藥物半衰期長(zhǎng)，停藥后仍可能發(fā)生頜骨壞死，故停藥后也應(yīng)定期進(jìn)行口腔隨訪。一旦發(fā)生藥物相關(guān)性頜骨壞死，盡量采取保守治療，常規(guī)進(jìn)行口腔修復(fù)，謹(jǐn)慎使用刮牙術(shù)和大范圍軟組織處理。

該研究中10例患者均有疼痛、牙齦腫脹、感覺(jué)異常、牙槽骨外露癥狀，7例患者合并牙齒松動(dòng)，2例患者有持續(xù)排膿表現(xiàn)，1例患者形成口腔瘺管。經(jīng)頜骨X線檢查，提示有彌漫性骨質(zhì)破壞表現(xiàn)、牙槽突缺失、周?chē)切×航Y(jié)構(gòu)紊亂，病變位置死骨與正常骨質(zhì)界限清楚。10例患者中7例給予保守治療，患者病情未見(jiàn)顯著好轉(zhuǎn)，遷延不愈，死骨暴露存留，1例瘺管形成患者瘺管存留，但患者病情穩(wěn)定，未進(jìn)一步惡化。3例患者行死骨摘除與病變位置刮治術(shù)，2例患者治愈，1例患者復(fù)發(fā)經(jīng)多次病灶刮除治療后病情穩(wěn)定。與龔佳幸等[7]、張學(xué)偉等[8]研究者的研究結(jié)果相似，龔佳幸等研究中12例骨髓炎患者，手術(shù)治療9例，保守治療3例：經(jīng)手術(shù)治療后創(chuàng)面愈合8例，骨暴露處于穩(wěn)定狀態(tài)1例;保守治療患者目前定期換藥;張學(xué)偉等研究中9例雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死患者臨床表現(xiàn)包括局部疼痛、間隙感染、拔牙創(chuàng)口不愈合及死骨外露，影像學(xué)表現(xiàn)包括骨密度增高、骨膜反應(yīng)、死骨形成及彌漫性骨質(zhì)破壞，保守治療4例、手術(shù)治療5例， 3例長(zhǎng)期存在軟組織慢性炎癥并伴有感染急性發(fā)作，其余6例患者痊愈或病情穩(wěn)定。

綜上所述，雙磷酸鹽類(lèi)藥物性頜骨壞死的防控仍需以預(yù)防為主，一旦發(fā)生該病需謹(jǐn)慎選擇治療方案，避免給患者帶來(lái)不良影響。

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（收稿日期：2020-06-02）