TGF-β超家族成員在正畸源性牙根吸收中的作用

何靜 張勤

[摘要]轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）超家族是一類能調節(jié)細胞功能及參與疾病發(fā)生的蛋白，具有多種生物學功能，在炎癥及修復方面也有重要的表現(xiàn)，包括有TGF-β、骨形成蛋白（Bone morphogenetic protein， BMP）、生長分化因子（Growth differentiation factor，GDF）及激活素（Activin，ACT）等，它們具有相似的結構并通過相應的受體進行信號傳導。正畸源性牙根吸收是一種無菌性炎癥反應，其發(fā)生機制與骨吸收相似。TGF-β對正畸源性根吸收有著調控和促進修復的作用;BMP對牙周組織的改建及正畸源性牙根吸收的早期修復有促進作用;GDF對骨代謝具有調節(jié)作用;ACT則參與了牙周組織愈合和骨的形成等。本文就TGF-β超家族成員在正畸源性牙根吸收中發(fā)揮的作用進行綜述。

[關鍵詞]TGF-β超家族;正畸源性;牙根吸收;轉化生長因子-β;骨形成蛋白

[中圖分類號]R783.5? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）10-0186-04

Roles of TGF-β Superfamily Members in Orthodontic Induced Root Resorption

HE Jing1，ZHANG Qin2

（1.The Fourth Clinical Medical College of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， Xinjiang，China;2.Affiliated Chinese Medicine Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China）

Abstract： TGF-β superfamily is a kind of proteins that can regulate cell function and participate in disease.It has a variety of biological functions，and also has important manifestations in inflammation and repair，including TGF-β，BMP，GDF，ACT and so on. They have similar structures and carry out signal transduction through corresponding receptors.Orthodontic Induced Root Resorption is a kind of aseptic inflammation， and its mechanism is similar to that of bone resorption. TGF-β can regulate and promote the repair of orthodontic root resorption，BMP can promote the remodeling of periodontal tissue and early repair of orthodontic root resorption，GDF can regulate bone metabolism， and ACT is involved in periodontal tissue healing and bone formation.This article reviews the roles of TGF-β superfamily members in Orthodontic Induced Root Resorption.

Key words：transforming growth factor-β superfamily; orthodontic; root resorption; transforming growth factor-β;bone morphogenetic protein

牙根吸收可發(fā)生在正畸治療過程中的任何時候，是其無可避免的并發(fā)癥[1]。據(jù)報道，接受正畸治療的成年患者中約有92.3%會出現(xiàn)一定程度的牙根吸收[2]。進行性牙根結構的喪失會導致冠根比不足致使正畸治療的失敗，而控制牙齒移動過程中根吸收的炎癥反應及促進牙周組織的修復重建是防治正畸源性牙根吸收的關鍵[3]。TGF-β超家族是一類能夠調節(jié)細胞功能及參與疾病發(fā)生的蛋白，具有豐富而復雜的生物學功能[4]，其中包括有TGF-β、BMP和GDF等。超家族與其他因子相互影響共同參與正畸源性牙根吸收，本文就TGF-β超家族成員在正畸源性牙根吸收中發(fā)揮的作用綜述如下。

1? 正畸源性牙根吸收

牙根吸收是一種多因素現(xiàn)象，是生物效應、遺傳易感性和機械因素共同作用的結果。在正畸力的刺激下人體自身免疫系統(tǒng)將溶解牙根外表面硬組織，它是由正畸負荷造成的無菌性炎癥引起的，導致牙根表面牙骨質的吸收，嚴重者可伴隨下層牙本質也發(fā)生吸收[5]。該炎癥程度取決于不同細胞的毒性或侵襲性，以及所涉及組織的脆弱性和敏感性。Oshiro[6]研究發(fā)現(xiàn)牙根吸收的機制與骨吸收非常相似，是破牙/骨細胞作用的結果。雖然根尖外吸收可以由成牙骨質細胞及成骨細胞進行一定程度的修復，但仍可導致根長的永久性丟失[7]。牙根吸收的前提是牙骨質因骨細胞調節(jié)OPG/RANKL的比例而發(fā)生吸收，而在此過程中牙骨質細胞積極抵御外界刺激，防止根吸收。當牙骨質被破壞后，暴露的牙本質更容易吸引破骨細胞的黏附而發(fā)生吸收。同時，牙本質在礦化過程中存留的TGF-β和BMP-2等因子會影響破骨細胞的活性從而參與調控牙根吸收的炎癥過程[8]。正畸牙在移動時牙周組織會進行一系列的改建反應，多核巨噬細胞在清理變性牙周組織的同時也會一定程度的吸收鄰近牙根表層組織[9]。此外，不合理的施力會導致牙根表面的直接損傷，進而會啟動相關分子的表達從而激活破牙/骨細胞的吸收反應。

2? TGF-β超家族

2.1 超家族成員：TGF-β超家族可由多種細胞分泌，是一類能夠調節(jié)體內(nèi)平衡和疾病的多效細胞因子。超家族由33個成員組成，包括TGF-βs（TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）、骨形成蛋白（BMP）、生長分化因子（GDF）、激活素/抑制素、結節(jié)蛋白和抗苗勒氏激素蛋白等[10]。有活性的超家族成員有相同的結構：均為兩個亞基通過二硫鍵結合形成的同源或異源二聚體。大多數(shù)細胞合成的是無活性的TGF前體蛋白，在經(jīng)過蛋白水解或者構象變化作用釋放出有活性的TGF-β分子后方可與相應的受體（T-βRⅠ受體、T-βRⅡ受體和T-βRⅢ受體）結合發(fā)揮作用[11]。

2.2 超家族信號轉導通路：TGF-β超家族在人胚胎發(fā)育和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，這種功能的多樣性是通過細胞內(nèi)信號的復雜網(wǎng)絡實現(xiàn)的，但也受到細胞外信號控制的正負反饋的影響[12]。TGF超家族是通過受體介導的信號通路進行信號轉導，Smads蛋白介導的通路是經(jīng)典途徑。以TGF-βs為例，無活性的TGF-βs與潛伏期相關蛋白（LAP）結合為非活性分子再與潛伏的結合蛋白（LTBP）形成復合物并將其引導走向細胞膜，在那里它通過與細胞外基質中的蛋白酶相互作用而被激活[13]?；罨腡GF-βs首先與Ⅱ型受體（T-βRⅡ）結合，從而招募Ⅰ型受體（T-βRⅠ）。在Smads經(jīng)典信號通路中，T-βRⅠ利用絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，通過胞質蛋白Smad2和Smad3的磷酸化來傳導細胞內(nèi)信號。Smad2、Smad3與Smad4結合形成一個能夠轉移到細胞核的異構體復合物。核Smad復合體與TGF-β效應基因結合，進行轉錄調控[14]。同樣的跨膜信號也可以通過不依賴于Smad的方式傳導信號，TGF-β非經(jīng)典途徑觸發(fā)了眾所周知的細胞內(nèi)通路，包括絲裂原激活蛋白激酶、Rho樣GTP酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt和JNk/p38。TGF-βs通過這兩種途徑共同調節(jié)一系列功能，包括有：用于控制TGF-β分泌和激活的各種機制的蛋白，Smad蛋白的翻譯和修飾，以及調控與目標基因結合的細胞特異性輔助因子[15]。

3? TGF-β超家族成員與正畸源性牙根吸收

3.1 TGF-β及其在牙根吸收中的作用：TGF-β亞家族是具有多項雙功能生物活性的細胞調節(jié)因子。在哺乳動物中常以TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型組成，其結構在不同亞型和物種間高度保守，其中TGF-β1占主要比例，承擔重要功能[16]。TGF-β可以誘導成骨細胞表達OPG，并抑制破骨細胞的存活[17]。相反地，TGF-β可通過不同的信號通路調節(jié)破骨細胞前體的增殖和融合，并且通過促進RANKL介導的破骨細胞的分化，從而對破骨細胞發(fā)揮相互矛盾的作用[18]。楊璐等[19]建立兔牙移動模型每周采血并在4周后處死，通過免疫組化染色和免疫熒光染色方法檢測 TGF-β1 的表達以及全血細胞分析檢測堿性磷酸酶（ALP）的含量，得出TGF-β1通過使細胞中ALP的含量升高，增強了成骨細胞的活性，從而對牙周組織的改建有積極作用。此外TGF-β在炎癥反應中具有促炎和抗炎雙重特征[20]，牙齒移動過程中TGF-β1具有趨化作用，不但能夠招募巨噬細胞、中性粒細胞，誘導釋放TNF-α和IL-1、IL-6等炎性介質，促進炎癥反應的發(fā)生發(fā)展[21]，而且可以促進Treg細胞的增殖和分化而增強IL-10的分泌，并且還可以抑制RANKL和MMP來減輕炎癥反應發(fā)揮免疫抑制作用。

Emi Shimazaki等通過制備生理性根吸收的牙周組織，刮除牙頸部至根尖的3個區(qū)域，測定TGF-β和抗酒石酸性磷酸酶（TRAP）活性。發(fā)現(xiàn)乳牙根周組織中TGF-β通過對OPG誘導和RANKL介導的破牙細胞分化的調節(jié)而參與牙根吸收[22]。劉琦認為，TGF-β1在牙周膜干細胞、成牙本質細胞及成牙骨質細胞中均有較高的表達，對細胞外基質的合成代謝有重要調控作用，并通過實驗驗證TGF-β1的劑量與MMP-1分泌量存在時間上的依賴性，推斷TGF-β1可以促進MMP-1的分泌從而參與正畸源性牙根吸收的發(fā)生和發(fā)展[23]。Seifi等[24]通過建立兩組Wistar大鼠正畸牙移動模型21d后處死動物，分別進行組織學評估和逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）。測量兩組正畸牙的移動及牙根吸收情況，明確正畸力與正畸誘導的炎性牙根吸收有直接關系，但TGF-β1在牙根吸收陷窩中缺乏差異表達。他們得出結論，TGF-β1是在牙齒移動過程中誘導的炎癥因子可能參與調節(jié)適應性牙槽骨建模。此外，TGF-β1對成牙骨質細胞分化形成牙骨質[25]和牙本質的發(fā)育過程中也起著重要的調節(jié)作用，牙根吸收可導致TGF-β1的釋放、激活，并促進胞外基質分泌參與牙本質及牙骨質的的修復[26]。

3.2 BMP及其在牙根吸收中的作用：BMP與GDF一起構成TGF家族中最大的亞群，是分泌型生長因子，不但在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著至關重要的作用，也參與了成年生物體各種組織器官的維持和修復過程[27]。BMP許多成員具有良好的骨誘導性，可誘導間充質細胞轉化為骨細胞，并鈣化成骨組織。至今大家已發(fā)現(xiàn)BMP亞家族至少有20種亞型，其中BMP-2是被證實骨形成的關鍵調節(jié)因子，能促進間充質干細胞分化為軟骨/成骨細胞，加快成骨細胞的增殖分化，并且調控破骨細胞的凋亡，從而誘導牙槽骨和牙骨質的形成[28]。

基于BMP-2具有強大的成骨修復能力，因此，被廣泛的作為正畸牙移動中牙周組織改建的檢測指標及牙根吸收后修復的檢測因子。BMP-2在張力側牙周組織中高表達，證實其與正畸牙移動的牙槽骨改建有關[29]。應用BMP-2后，牙根缺損中牙骨質的形成增加，在增加堿性磷酸酶活性和細胞礦化活性增加方面發(fā)揮了作用[30-31]。張寅等[32]將建立的SD大鼠牙根吸收模型隨機分為三組：繼續(xù)加力組、停止加力組和停止加力并在牙周膜內(nèi)注射BMP-2組，在不同時間點處死動物并進行組織學分析發(fā)現(xiàn)，停止加力并局部使用BMP-2能早期形成修復性牙骨質有效促進正畸源性根吸收的早期修復。Wang等[33]選用永生化小鼠成牙骨質細胞系OCCM-30，通過對比單獨應用TNF-α和聯(lián)合應用BMP-4和TNF-α刺激細胞，用定量逆轉錄聚合酶鏈反應檢測Runx2和OPG的表達和利用特異性抑制劑研究了絲裂原活化蛋白激酶、PI3K-AKT和NF-κB等信號通路的作用。發(fā)現(xiàn)加入BMP-4可進一步激活p38MAPK和ERK1/2通路，能有效上調TNF-α對Runx2和OPG表達的抑制作用，從而抑制成牙本質細胞的分化、增殖和礦化。BMP-6在骨折的骨痂愈合中具有重要的成骨作用[34]，Chiu HC建立11只Beagle犬下頜前磨牙牙周缺損模型，實驗部位分別用不同濃度的BMP-6處理8周后安樂死，收集塊活檢并進行組織學/組織計量學分析。得出結論BMP-6可促進牙周創(chuàng)面愈合/再生，尤其是牙骨質形成，包括功能性牙周膜[35]。BMP-7具有良好的抗纖維化[36]，在牙根吸收的研究中未發(fā)現(xiàn)有潛在的相關性。

3.3 生長分化因子：生長分化因子（Growth differentiation factor，GDF）以非活性前體蛋白的形式產(chǎn)生，然后被切割并組裝成活性的分泌型同源二聚體。GDF二聚體是二硫鍵連接的配體，可與多種受體結合[37]。其中，GDF-15是研究較廣泛的一種應激蛋白，具有抗凋亡、抗炎及保護血管內(nèi)皮等作用，參與組織修復和調節(jié)器官生長、分化等各種生物學進程[38]。生理狀態(tài)下表達水平較低，但當細胞受到刺激后（如：缺氧、炎癥、急性損傷或癌變）其表達將明顯提高，GDF-15對成血管和骨代謝具有一定的調節(jié)作用[39]。Yang CZ等[40]采用酶聯(lián)免疫吸附法測定30例健康人、24例口腔白斑和60例口腔鱗癌患者治療前血清GDF15濃度，發(fā)現(xiàn)口腔白斑和口腔鱗癌患者血清GDF15濃度明顯高于健康對照組，可推斷GDF15水平升高可能是口腔白斑的診斷指標，也可能是口腔鱗癌患者的預后指標。但在正畸源性牙根吸收發(fā)生發(fā)展中作用的研究較少。

3.4 激活素：激活素（Activin，ACT）是由抑制素的兩個β亞基通過二硫鍵連接而成的二聚體，目前發(fā)現(xiàn)有五種類型的β亞基（A、B、C、D和E），但只有激活素A、B和AB被研究并已知在哺乳動物中具有生物活性[41]。激活素A參與了骨的形成、牙周組織愈合和胚胎發(fā)育等[42]。Sugii H[43]通過將激活素A定位于人牙周膜細胞（HPDLCs）中和大鼠牙周膜組織（PDL）中，用免疫熒光和免疫化學分析方法檢測當PDL組織受到手術損傷時，激活素A和IL-1β的表達量及表達位置，發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白共同定位在病變周圍，激活素A促進了HPDLC的趨化、遷移和增殖，并導致這些細胞的成纖維細胞分化增加，而下調了成骨細胞的分化，促進HPDLC的增殖分化并有益于牙周組織的愈合再生。同時，激活素A也可參與骨折愈合及調節(jié)骨再生過程，可促進骨髓干細胞轉化為成骨細胞，并與其他因子協(xié)同誘導成骨細胞增殖分化[44]，但與正畸源性牙根吸收相關性的研究甚少。

4? 小結

TGF-β超家族成員在炎癥反應、骨代謝、牙周組織改建、牙骨質及牙本質形成中發(fā)揮著重要的作用。BMP-2在正畸牙移動牙周組織的改建過程中發(fā)揮著重要的調節(jié)作用，并且有助于正畸源性牙根吸收的早期修復。由于TGF-β在炎癥反應及骨改建過程中具有雙功能特性，對正畸源性根吸收有著調控和促進修復的作用。闡明其作用機制，可為臨床工作中防治及修復正畸源性根吸收奠定重要的研究基礎。

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[收稿日期]2020-02-17

本文引用格式：何靜，張勤.TGF-β超家族成員在正畸源性牙根吸收中的作用[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（10）：186-189.