肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的新進展

王又君，張興旭，郭靜，周鑫，趙如涵，王田田，呂喜英

(承德醫(yī)學(xué)院：1研究生學(xué)院，2附屬醫(yī)院腫瘤科，承德 067000)

2018年中國癌癥數(shù)據(jù)顯示[1]，目前肺癌發(fā)病率及病死率在惡性腫瘤中排名第一，因其可轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)、骨骼、胃腸道和其他部位，致使患者生存期短。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的腦轉(zhuǎn)移率高達44%[2]，尤其腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率更高。腦轉(zhuǎn)移瘤在引起各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的同時，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量，若不采取任何治療，自然生存時間僅為1～2個月[3]，因此腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者治療失敗的主要原因。肺癌診治手段的進步，使得伴有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者生存期較前有所提高。本文綜述了近年來放療、化療、小分子靶向治療及外科手術(shù)在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的治療現(xiàn)狀和進展，以期根據(jù)個體化原則制定系統(tǒng)的診療方案。

1 放療

1.1 全腦放療

全腦放療(whole brain radiationtherapy，WBRT)是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療措施，可緩解晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的嗜睡、癡呆及認(rèn)知功能的下降等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也可增加對腦轉(zhuǎn)移瘤的局控率。對于WBRT的最佳時間、劑量，分割方法尚未定論，其中最常用到的放療計量為30 Gy/10 f和40 Gy/20 f兩種。無確切的研究結(jié)果顯示更高的放療劑量或其他分割方法能改善腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。全腦放療過程中可能出現(xiàn)腦組織水腫，進而引起一系列顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中最主要的副作用為放射性腦損傷，且長期生存的患者會有遲發(fā)性腦反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者后期生活質(zhì)量。WBRT可聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)類藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。Ma等[4]的研究結(jié)果表明，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT聯(lián)合吉非替尼并以吉非替尼維持治療，1年生存率為49.9%，顯著高于單純WBRT治療患者的26.8%。金福軍等[5]納入1 084例患者的meta分析結(jié)果也表明，相比單純WBRT治療，WBRT聯(lián)合TKIs在提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局控率和患者1年生存率方面確實有優(yōu)勢。

1.2 預(yù)防性腦照射

與NSCLC相比，小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)腫瘤細胞倍增速度快，惡性程度高，故多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率較高。預(yù)防性腦照射(prophylactic cranicl irradiation，PCI)目前已成為預(yù)防SCLC患者發(fā)生廣泛腦轉(zhuǎn)移的主要措施。先前接受PCI的SCLC，治療后再次出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時，仍可謹(jǐn)慎選擇WBRT。Auperin等[6]的meta分析顯示，聯(lián)合放療、化療治療后達到完全緩解(complete remission,CR)的局限期 SCLC患者適時接受PCI后可顯著提高3年生存率。一項回顧性研究將204例接受化療的局限期SCLC患者分為觀察組(45例)和對照組(159例)。觀察組給予PCI治療，對照組患者未接受PCI治療，對照組中有91例在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后接受了WBRT。研究結(jié)果顯示觀察組和對照組的無疾病進展時間(progress free survival，PFS)分別為16.5和12.6個月，2組1年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移率分別為17.1%和55.9%，表明PCI顯著降低了腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[7]。但對于廣泛期SCLC患者能否從PCI中獲益，目前仍存在爭議。在日本進行的一項Ⅲ期臨床試驗將無腦轉(zhuǎn)移的廣泛期患者分為PCI組和觀察組，總生存時間(overall survival，OS)分別為11.6及13.7個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，研究人員認(rèn)為，對于初始治療有效的廣泛期SCLC患者行PCI后并沒有總生存的獲益[8]。

1.3 立體定向放射外科治療

立體定向放射外科治療(stereotactic body radiation therapy，SRS)主要包括X刀、γ刀和射波刀。因其靶區(qū)劑量高，定位準(zhǔn)確，并且照射野邊緣計量跌落快，可減少對腫瘤周圍腦組織的損傷，較好地保留認(rèn)知功能，降低毒副反應(yīng)。SRS可以治療手術(shù)無法達到的地方，是治療一般狀況差且不能耐受手術(shù)的腦轉(zhuǎn)移患者的理想手段。通常1～3個腦轉(zhuǎn)移瘤病灶、病灶最大直徑≤3 cm的患者從SRS中獲益更大。由于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤與周圍組織分界不清，難以通過手術(shù)或者SRS達到根治性切除，且復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，故結(jié)合術(shù)后的放射治療尤為重要。與未治療患者相比，SRS治療后患者的中位生存期可延長至8～10個月[9]。國內(nèi)有文獻報道，WBRT對比WBRT聯(lián)合SRS，治療有效率為分別為48.8%和89.0%，且聯(lián)合治療組患者癥狀緩解更明顯，毒性不良反應(yīng)發(fā)生率更低[10]。因此，在立體定向放射治療技術(shù)不斷革新的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)患者各方面的情況綜合考慮放療方式的選擇，制定最佳治療方案。

2 化療

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，由于血腦屏障的存在，顱內(nèi)難以達到化療藥物的有效濃度，單純化學(xué)治療對腦轉(zhuǎn)移瘤的效果十分有限。但自20世紀(jì)80年代以來，越來越多的關(guān)于血腦屏障的研究表明，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障大多受到不同程度破壞，許多藥物可以進入腦組織[11,12]。因此，在對腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療中，化療對腦轉(zhuǎn)移灶也有一定的作用。如替莫唑胺、培美曲塞、拓?fù)涮婵档人幬锟稍谘X屏障中達到有效藥物濃度，對腦轉(zhuǎn)移瘤有較好的治療效果，對原發(fā)腫瘤也有一定療效，其與肺癌化療基本藥物鉑類聯(lián)用能進一步提高患者生存率[13]。一項研究表明，培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC 臨床獲益率達 69%，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的反應(yīng)率為28.2%[14]。

3 外科治療

外科手術(shù)作為腦轉(zhuǎn)移瘤患者的重要治療方法，可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對周圍腦組織的刺激；并可獲得腫瘤組織，明確病理診斷。對于孤立性腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)腫瘤最大直徑>3 cm，且不位于腦干、丘腦、基底節(jié)等重要功能區(qū)的腦轉(zhuǎn)移瘤，可通過手術(shù)切除全部腫瘤而達到局部治愈。關(guān)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤能否從手術(shù)中獲益目前尚處于爭議之中。但一般認(rèn)為，若轉(zhuǎn)移瘤的個數(shù)不超過3個，同時手術(shù)能完全切除，則能取得與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者一樣令人滿意的療效。由于多發(fā)病灶很難做到完全切除，因此，在目前臨床工作中，對多發(fā)病灶不推薦手術(shù)治療。文獻報道NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除后的MST為7.8～13.2個月，但單純手術(shù)切除后仍易出現(xiàn)腦局部復(fù)發(fā)或者新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，肺部原發(fā)病灶也可能會進展[15]。與單獨手術(shù)相比，手術(shù)聯(lián)合WBRT、SRS或化療可實現(xiàn)長期無病生存。Patchell等[16]通過前瞻性隨機對照研究證實，切除單一腦轉(zhuǎn)移并在術(shù)后進行WBRT優(yōu)于單獨進行WBRT，可顯著延長總體生存期。同時，患者的生活功能在手術(shù)組明顯改善。

4 分子靶向治療

4.1 EGFR基因突變

在對NSCLC患者的基因檢測過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)大約10%～15%的白種人患者發(fā)生了表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)基因敏感突變，不吸煙的亞裔肺腺癌患者突變率高達60%[17]。針對EGFR，開發(fā)了小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)，將NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療帶入了一個嶄新的時代。近年已有大量使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床報道，其反應(yīng)率達80%，總生存期(overall survival，OS)為12.9～21.9個月，無進展生存期(progress free survival，PFS)為6.6～11.7個月[18,19]。其中第一代EGFR-TKIs代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。Wu等[20]研究顯示，厄洛替尼治療無癥狀EGFR基因敏感突變的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移肺癌患者的PFS為10個月，OS為15.2個月。另有研究首次證實?？颂婺峥梢燥@著提高EGFR突變多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)PFS和顱外PFS，獲得更優(yōu)的客觀緩解率及疾病控制率。?？颂婺岬陌踩詢?yōu)于WBRT，埃克替尼可以作為晚期EGFR突變多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療推薦方案[21]。大多數(shù)晚期NSCLC使用第一代或第二代EGFR-TKIs的患者，在1～2年出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生獲得性耐藥，EGFR T790M突變是最常見的耐藥機制。第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼是針對T790M突變NSCLC二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。對于一線EGFR-TKI治療后進展并伴有EGFR T790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼治療與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的PFS分別為8.5個月和4.2個月[22]。

4.2 間變性淋巴瘤激酶基因突變

約有3%～5%的NSCLC患者為間變性淋巴瘤激酶(anaplastic cell lymphoma，ALK)重排型[23]，其中最常見的為EMI4-ALK融合基因，在年輕、無吸煙史且無EGFR基因突變的患者中更常見。第一代ALK融合基因抑制劑的代表藥物為克唑替尼。大型回顧性研究PROFILE 1005和PROFILE 1007報告了克唑替尼對有或無頭部放療史的ALK重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者疾病控制率(disease control rate,DCR)和客觀緩解率(objective response rate,ORR)，入組無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，分為未接受放療組(109例)和接受放療組(166例)，12周時顱內(nèi)DCR分別為56%和62%，ORR分別為18%和33%[24]；此外，研究人員發(fā)現(xiàn)患者整體PFS不受基線腦轉(zhuǎn)移的影響；值得注意的是，基線水平有腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)疾病進展率為71%，無腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)疾病進展率為25%，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍然是克唑替尼獲得性耐藥的主要部位?？诉蛱婺釋LK重排NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效不佳可能與其血腦屏障通透性非常低有關(guān)[25]。艾樂替尼是一種強效的、高選擇性的第二代ALK抑制劑，主要針對EML4-ALK融合基因。Hida等[26]研究顯示艾樂替尼的優(yōu)勢，無論患者基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，其PFS和安全性均優(yōu)于第一代克唑替尼。艾樂替尼相較克唑替尼可以使基線無腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展風(fēng)險下降62%，已有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者中位PFS達到2年。

綜上，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐年增高，預(yù)后不佳，生存期短暫[27]。外科手術(shù)、放射治療在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移治療過程中發(fā)揮重要的作用，化療和分子靶向治療也各有特點。我們認(rèn)為肺癌腦轉(zhuǎn)移的診療應(yīng)遵循個體化的治療原則。依據(jù)患者個體條件、神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)、原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移的大小、數(shù)目及部位、病理類型、有無顱外轉(zhuǎn)移等設(shè)計治療方案，以實現(xiàn)提高患者生存率、改善預(yù)后為最終目標(biāo)。