治療食物過敏，試試“便便膠囊”

□文/莫莊非

在社會(huì)的現(xiàn)代化進(jìn)程中，人們涌入城市地區(qū)，更多地通過剖宮產(chǎn)生孩子，更多地?cái)z入抗生素，更多地食用加工過的低纖維食品——這些生活方式轉(zhuǎn)變的時(shí)間段，剛好與食物過敏群體高速擴(kuò)增的時(shí)間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進(jìn)而令過去幾十年間的過敏癥發(fā)病率急劇上升。

基于食物過敏的嚴(yán)峻現(xiàn)狀，科學(xué)家也在不斷探索。近些年，有研究人員從腸道菌群入手，找到了預(yù)防人體食物過敏的關(guān)鍵微生物，并揭示了該微生物發(fā)揮作用的部分機(jī)制。

小時(shí)候的凱瑟琳·納格勒一吃雞蛋就會(huì)起蕁麻疹，還對(duì)青霉素過敏，大學(xué)畢業(yè)后她進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室工作，又總被小鼠引發(fā)的嚴(yán)重過敏所困擾——?dú)獯?、腫脹和呼吸困難曾兩次把她送入急診室。如今的納格勒是美國(guó)芝加哥大學(xué)的免疫學(xué)家，正在開拓一個(gè)方興未艾的研究領(lǐng)域——利用腸道中的微生物緩解甚至治愈食物過敏人群的病癥。

腸道微生物失衡或?yàn)檫^敏根源

納格勒的研究興趣并非源于自己的過敏經(jīng)歷，而是來(lái)自博士生時(shí)期的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。那還是20世紀(jì)80年代，她一邊承受著因?yàn)樾∈蠖霈F(xiàn)的免疫系統(tǒng)混亂帶來(lái)的痛苦，一邊觀察著小鼠免疫系統(tǒng)的混亂。

納格勒發(fā)現(xiàn)過敏小鼠的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊機(jī)體關(guān)節(jié)（主要作用于關(guān)節(jié)處的膠原蛋白），從而引發(fā)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎；而科學(xué)家也可以通過在正常小鼠的皮膚下注射一劑膠原蛋白，來(lái)制造相同的癥狀。

這些都是常規(guī)知識(shí)點(diǎn)，超常情況在于，如果將注射的形式改成拿一根特制管子把膠原蛋白直接送到小鼠肚子里，非但不會(huì)引起關(guān)節(jié)炎，還可緩解過敏癥狀。

這令研究者們意識(shí)到“把適量過敏原吃到肚子里是可以預(yù)防過敏的”，于是在過去數(shù)十年間，口服免疫療法逐漸被用于治療食物過敏。近十年，它越發(fā)成為一種受人追捧的治療理念，很多過敏癥患者都開始嘗試以定期攝入少量過敏食物（或以此為原料加工而成的食品）的方式來(lái)改善過敏情況。

但口服免疫療法也存在明顯問題：首先，其安全性受到質(zhì)疑，因?yàn)槟呐聰z入量再少，食品過敏原終究是免疫系統(tǒng)的“攪局者”，每天吞進(jìn)去若干粒帶有破壞力的膠囊，真能保證每個(gè)服用者的安全嗎？其次，它并非對(duì)所有人都有效，而且治標(biāo)不治本，效力有限。最后，這種療法的實(shí)踐過程有些煩人——過敏癥患者必須保證每天或每周幾次，定量定點(diǎn)地完成食物或膠囊的攝入，甚至一輩子都需要堅(jiān)持此習(xí)慣，否則就可能失去保護(hù)。

因此，納格勒和其他幾位研究人員努力尋找更輕松、更持久的方法。他們瞄準(zhǔn)了在他們看來(lái)是過敏癥根源的東西——人體腸道內(nèi)益生菌的失衡。

微生物-食物過敏研究的開始

在結(jié)束了4年研究生階段的學(xué)習(xí)后，納格勒進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院。她一開始的主攻方向是炎癥性腸病而非食物過敏，但隨著20世紀(jì)90年代的研究顯示，炎癥性腸病主要由與腸道益生菌失衡相關(guān)的免疫反應(yīng)引起，她將注意力轉(zhuǎn)到了微生物組上。

2000年，她讀到一份頗引人深思的文獻(xiàn)。研究作者介紹了一個(gè)背離以往經(jīng)驗(yàn)的現(xiàn)象：一只花生過敏小鼠在被喂飼花生粉后，產(chǎn)生了人類經(jīng)歷花生過敏時(shí)會(huì)出現(xiàn)的典型癥狀——不停地抓撓，眼睛和嘴巴浮腫，呼吸困難，這已經(jīng)威脅到了生命。

納格勒說道：“這引起了我的注意。”因?yàn)橄惹八芯康年P(guān)節(jié)炎小鼠已經(jīng)明明白白地證實(shí)口服過敏原是一種相當(dāng)靠譜的防過敏手段，就算沒有療效，至少也不應(yīng)該誘發(fā)免疫系統(tǒng)混亂，為什么眼下的這只花生過敏小鼠走上了與它的前輩截然相反的不歸路呢？

與此同時(shí)，另一項(xiàng)研究顯示：花生過敏小鼠的遺傳突變破壞了其體內(nèi)一種被稱為TLR4的受體。該受體位于免疫細(xì)胞膜上，能夠識(shí)別微生物。此外，腸道微生物與免疫細(xì)胞之間本該有的彼此響應(yīng)也沒在這些小鼠身上出現(xiàn)。

常見食品過敏原，這些食物雖然差別很大，但都含有耐消化的蛋白質(zhì)

納格勒說道：“那一刻，我思緒萬(wàn)千。我想，或許生活在我們體內(nèi)的數(shù)萬(wàn)億微生物通過刺激TLR4受體，抑制了身體對(duì)食物的免疫反應(yīng)。當(dāng)微生物群發(fā)生某種異常，此抑制作用被擾亂，引起過敏反應(yīng)?！?/p>

這個(gè)思路與人類生活的發(fā)展史相吻合：在社會(huì)的現(xiàn)代化進(jìn)程中，人們搬到城市地區(qū)，更多地通過剖宮產(chǎn)生孩子，更多地?cái)z入抗生素，更多地食用加工過的低纖維食品——這些生活方式轉(zhuǎn)變的時(shí)間段，剛好與食物過敏群體高速擴(kuò)增的時(shí)間段重合。我們有理由相信是生活方式的改變干擾了人體微生物群，進(jìn)而令過去幾十年間的過敏癥發(fā)病率急劇上升。

2004年，納格勒和同事發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：花生僅在有TLR4受體突變的小鼠中引起過敏反應(yīng)，無(wú)此突變的小鼠不受過敏問題困擾。如果用抗生素清除兩類小鼠的腸道微生物，它們都出現(xiàn)了食物過敏的情況。

該研究的核心結(jié)論：腸道微生物是預(yù)防過敏的關(guān)鍵。

自此，納格勒的實(shí)驗(yàn)室一直致力于確定哪些種類的細(xì)菌在幫助免疫系統(tǒng)化解過敏威脅，以及具體的運(yùn)作方式。

調(diào)節(jié)過敏的特定益生菌浮出水面

他們把目光鎖定于人類腸道內(nèi)的兩大重要菌群——梭狀芽孢桿菌和擬桿菌屬。

通過在無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)小鼠，然后以控制變量的方式試驗(yàn)不同腸道細(xì)菌對(duì)它們的影響，納格勒等人確定，梭狀芽孢桿菌有防過敏功效，而擬桿菌屬則無(wú)此能力。

一種可能的解釋是：腸道內(nèi)存在梭狀芽孢桿菌的小鼠具有更多可抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，也會(huì)產(chǎn)生更多可增強(qiáng)腸道內(nèi)壁屏障作用的IL-22分子。一種新的理論也就此成形：如果缺少特定微生物，來(lái)自腸道的保護(hù)就會(huì)減弱，進(jìn)而使得食物蛋白更易滲入血液，觸發(fā)過敏反應(yīng)。

這一理論與現(xiàn)實(shí)情況高度吻合。那些最常見的過敏原——牛奶、雞蛋、花生、堅(jiān)果、大豆、魚類和貝類——往往都是“續(xù)航能力”一流的食物：或是富含不易分解的蛋白質(zhì)，或是像花生這類脂質(zhì)豐盈，需要大量膽汁介入分解過程的“硬骨頭”。

總而言之，就是那些食物不容易被吸收，在消化道待得越久，自然越容易令微生物感到壓力，越容易滲入血液，越容易增加過敏風(fēng)險(xiǎn)。花生之所以成為過敏食物圈內(nèi)的最狠角色，就因?yàn)樗哪徒到饽芰ξ挥诮鹱炙敹恕?/p>

另一項(xiàng)研究追蹤了226名年齡在嬰兒期到8歲之間的牛奶過敏兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：3～6個(gè)月大的嬰兒群體中，有一部分人的過敏問題會(huì)自行消退。這些幸運(yùn)兒的糞便樣本里都富集了包括梭狀芽孢桿菌在內(nèi)的一些細(xì)菌，其他過敏癥狀未發(fā)生改變的嬰兒則沒出現(xiàn)此類情況。年齡更大的研究對(duì)象里沒出現(xiàn)此類幸運(yùn)兒。這表明，防過敏的微生物只能在生命的早期階段發(fā)揮作用。

生活在哺乳動(dòng)物腸道內(nèi)的梭狀芽孢桿菌

納格勒（右）與同事艾略特·柯林正討論實(shí)驗(yàn)

2019年，納格勒的團(tuán)隊(duì)和來(lái)自波士頓的研究小組一同帶來(lái)了好消息：他們通過向易過敏小鼠提供來(lái)自無(wú)過敏癥人類嬰兒的腸道微生物，幫它們成功預(yù)防了嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)的具體過程是這樣的：他們分別從健康嬰兒和牛奶過敏嬰兒的糞便中收集到腸道細(xì)菌，然后送入無(wú)菌小鼠的消化道，最后發(fā)現(xiàn)健康嬰兒的腸道細(xì)菌有保護(hù)作用，過敏嬰兒的腸道細(xì)菌無(wú)此功能。

他們?cè)谶M(jìn)行過敏測(cè)試的過程中，分析了小鼠小腸內(nèi)壁細(xì)胞的基因活性，發(fā)現(xiàn)它們與腸道微生物間發(fā)生著強(qiáng)烈的相互作用。

通過對(duì)反應(yīng)活性的分析，結(jié)合計(jì)算機(jī)分析，納格勒等人最終找到了防御過敏的主力軍——梭狀芽孢桿菌。向無(wú)菌小鼠體內(nèi)單獨(dú)引入這類細(xì)菌，與移植完整的健康嬰兒腸道菌群，能起到相同的保護(hù)作用。

波士頓兒童醫(yī)院的里瑪·拉希德和塔拉勒·查蒂拉領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)采用類似方法，也證明了梭狀芽孢桿菌（以及另一種微生物）可以幫助阻斷患有嚴(yán)重過敏癥小鼠的不良反應(yīng)。

將糞便移植推向臨床

對(duì)于食物過敏療法的開發(fā)者來(lái)說，有一個(gè)問題是繞不過的：提供一個(gè)完整健康的微生物組，與適當(dāng)補(bǔ)充一些有用微生物，哪個(gè)更好？“我每天都在思考這個(gè)問題。”拉希德說。

拉希德等人正在測(cè)試第一個(gè)選項(xiàng)的可行性。

他們?cè)谂R床研究中采取了聽起來(lái)不那么衛(wèi)生的“糞便移植”大法——讓患有花生過敏的成年人吞下含有健康捐贈(zèng)者完整腸道細(xì)菌的藥丸。該方法目前還未獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，但已被越來(lái)越多地用于治療嚴(yán)重的腸道疾病。

此外，也有研究團(tuán)隊(duì)致力于第二個(gè)選項(xiàng)的探索——補(bǔ)充有益微生物。

所有微生物調(diào)節(jié)方法都面臨一個(gè)問題：本就生活于患者腸道內(nèi)的老微生物（有的可能有害）往往會(huì)阻礙新微生物的立足，這時(shí)候我們通常使用抗生素來(lái)解決這個(gè)問題。但納格勒希望能找到更好的辦法，她現(xiàn)在正致力于開發(fā)一種結(jié)合活細(xì)菌與丁酸鹽（一種重要的微生物代謝產(chǎn)物）的療法。丁酸鹽可增強(qiáng)腸屏障功能，還具有潛在的抗菌作用，有望為新引入的微生物保駕護(hù)航。根據(jù)納格勒的說法，他們計(jì)劃在2021年之前進(jìn)行首次人類試驗(yàn)。

過敏是一個(gè)非常復(fù)雜的健康問題，受遺傳、飲食以及環(huán)境暴露等眾多因素的影響，目前看來(lái)，腸道微生物組只占其中一小部分，但在納格勒等研究者眼中，它會(huì)發(fā)揮決定性的作用：“微生物與食物過敏間的聯(lián)系是一個(gè)重大研究課題?！?/p>