認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者腦靜息態(tài)功能連接

郭衛(wèi)娜，李晶雪，常雅君，郭巧珍，李娜，高俊淑，靳瑋，王天俊

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其運動癥狀的主要發(fā)病機制為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)通路功能障礙。除運動癥狀外，部分患者還會出現(xiàn)非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，如睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙(Parkinson′s disease with cognitive impairmen，PD-CI)、情感障礙和自主神經(jīng)功能障礙[1]。隨著研究的深入，PD患者的NMS尤其是PD-CI越來越受到人們的關(guān)注。初診為PD患者的人群中18%有認(rèn)知功能障礙[2]，PD患者出現(xiàn)輕度CI(mild cognitive impairment，MCI)是發(fā)展為PD伴癡呆(Parkinson′s disease dementia，PDD)最重要的危險因素之一，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量[3]。因此，對PD-CI的早期篩查和早期干預(yù)對延緩PDD的進(jìn)展有重要意義。然而，PD-CI的發(fā)病機制尚不清楚。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)通過測量血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號間接反映神經(jīng)元的自發(fā)活動，可發(fā)現(xiàn)早期腦功能異常[4]。rs-fMRI操作簡單、無需實驗任務(wù)、患者易于配合、且有多種分析方法，較任務(wù)態(tài)fMRI更易于應(yīng)用于臨床。

rs-fMRI的基本原理及方法

rs-fMRI作為一種非侵入性技術(shù)，將影像學(xué)解剖與腦功能有機結(jié)合，對研究大腦神經(jīng)元自發(fā)活動、了解大腦神經(jīng)機制意義重大，廣泛應(yīng)用于精神疾病、神經(jīng)認(rèn)知、抑郁等[5]。自發(fā)性腦功能活動是一種不間斷的神經(jīng)和代謝過程[6]，在0.010～0.080 Hz的低頻段最為活躍，其中0.010～0.027 Hz主要反映腦皮層的神經(jīng)元活動，0.027～0.073 Hz反映皮層下灰質(zhì)核團(tuán)的活動[7]。rs-fMRI主要根據(jù)神經(jīng)元興奮后局部耗氧與血流增幅不一致的原理，通過測量腦組織BOLD信號來間接反映神經(jīng)元的功能，當(dāng)局部血液內(nèi)含氧量增加、去氧血紅蛋白水平相對降低時，可造成局部磁場不均勻，產(chǎn)生T2信號改變，從而獲得相應(yīng)腦區(qū)活動的數(shù)據(jù)及影像[8]。

rs-fMRI數(shù)據(jù)分析方法包括局部腦活動、腦功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)及腦網(wǎng)絡(luò)分析三部分。其中腦局部活動包括局部一致性和低頻振幅，前者反映靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的一致性[9]，后者則反映各個腦區(qū)在靜息狀態(tài)下自發(fā)性活動水平的高低[10]。分析FC的方法主要包括種子點或感興趣區(qū)(region of interest，ROI)相關(guān)分析法、獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)，另外還有少數(shù)研究中使用格蘭杰因果分析法(granger causality analysis，GCA)及體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)。腦網(wǎng)絡(luò)分析是基于圖論的方法對大腦進(jìn)行研究。該方法可將腦區(qū)及腦區(qū)之間興奮關(guān)聯(lián)程度分別定義為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點和邊，用圖論拓?fù)鋵傩苑治龃竽X功能連接[11]。

基于種子點或ROI的認(rèn)知功能研究

基于種子點或ROI的FC分析主要測量指定腦域與其它指定腦域或與全腦的功能連接[12]。種子點或ROI可選擇其它fMRI分析中產(chǎn)生的激活區(qū)域(或ROI)的大腦結(jié)構(gòu)。

1.PD患者認(rèn)知功能與腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究

大腦是一個復(fù)雜的整體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，Liao等[13]通過ICA從rs-fMRI數(shù)據(jù)中檢索出多個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(res-ting-state networks，RSNs)，主要包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、額-頂網(wǎng)絡(luò)(fronto-parietal network，F(xiàn)PN)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network，DAN，又稱視空間網(wǎng)絡(luò))、視覺網(wǎng)絡(luò)(visual network，VN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)、核心網(wǎng)絡(luò)和自我指涉網(wǎng)絡(luò)等。這些網(wǎng)絡(luò)都是動態(tài)且相互關(guān)聯(lián)的，部分網(wǎng)絡(luò)對于認(rèn)知加工及處理至關(guān)重要。

多項研究表明，PD-MCI患者和PDD患者主要表現(xiàn)為DMN和FPN的中斷，其中最突出的是DMN[14-15]。DMN是靜息態(tài)激活而任務(wù)態(tài)失活的網(wǎng)絡(luò)[16]，參與高級認(rèn)知功能，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)、后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)、楔前葉、頂下小葉和顳葉皮層，其中PCC是DMN網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能核心區(qū)域。陳博宇等[17]發(fā)現(xiàn)，PD-CI組較PD認(rèn)知正常(Parkinson′s disease with non-cognitive impairment，PD-NCI)組PCC與右內(nèi)側(cè)額上回及雙側(cè)頂下小葉間的連接減弱，且連接強度與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評分呈正相關(guān)，而與右背外側(cè)額上回的連接增強，其強度與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，推測連接減弱腦區(qū)與PD患者認(rèn)知損傷有關(guān)，而連接增強腦區(qū)參與了認(rèn)知補償。Zhan等[18]觀察到PD患者由PD-NCI進(jìn)展為PD-MCI時，PCC與額中回(middle frontal gyrus，MFG)、小腦后葉、顳中回(middle temporal gyrus,MTG)和左楔前葉連接增加，進(jìn)展到PDD時，上述變化消失，提示FC增加可能是大腦在認(rèn)知下降之前招募更多資源的早期適應(yīng)性反應(yīng)，此外他們還發(fā)現(xiàn)情景記憶可能在PD-MCI患者中保留，而在PDD患者中受損。Hou等[19]發(fā)現(xiàn)前顳葉和MTG連接性與PD患者注意/工作表現(xiàn)得分正相關(guān)，此外他們還發(fā)現(xiàn)未經(jīng)藥物治療的PD患者DMN內(nèi)部連接減少，推測海馬與額下回(inferior frontal gyrus,IFG)FC改變是PD-MCI患者記憶缺陷的原因之一，前顳葉與IFG之間FC降低與PD-MCI患者進(jìn)展性語義認(rèn)知下降有關(guān)。研究指出PD-MCI患者DMN與DAN內(nèi)中央前回和MTG以及與FPN內(nèi)島葉、前頂下小葉、MFG之間的FC降低[20]。此外有學(xué)者觀察到伴肌強直的早期PD患者在認(rèn)知受損前DMN后部FC明顯下降，前部FC代償增強[21]。

2.PD患者認(rèn)知功能與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)研究

尾狀核，尤其是背側(cè)尾狀核，參與了執(zhí)行功能、記憶和注意力等認(rèn)知過程。Manza等[22]研究62例早期未經(jīng)藥物治療的PD患者發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能在記憶力和視空間領(lǐng)域下降明顯，與背側(cè)尾狀核和前扣帶回皮層吻側(cè)部(rostral anterior cingulate cortex,rACC)之間FC更高有關(guān)，認(rèn)為連接增加可能是一種補償機制。神經(jīng)影像學(xué)研究表明多巴胺(dopamine,DA)在上述區(qū)域之間起抑制作用。Kelly等[23]發(fā)現(xiàn)左旋多巴(levodopa,L-DOPA)可降低健康成年人尾狀核和rACC之間的連接，而未經(jīng)藥物治療的PD患者上述部位FC增加，可能與PD患者抑制性神經(jīng)遞質(zhì)DA減少有關(guān)。Zhong等[1]發(fā)現(xiàn)L-DOPA使PCC與左側(cè)顳下回FC降低，但可部分恢復(fù)非癡呆PD患者DMN連接，故推測DMN內(nèi)存在拮抗作用。

無名質(zhì)(substantia innominata，SI)作為大腦最主要的膽堿能神經(jīng)纖維投射發(fā)源地，多項研究表明它在學(xué)習(xí)、記憶、注意和認(rèn)知等方面至關(guān)重要[24]。Lee等[25]將61例未接受藥物治療的非癡呆PD患者(其中包括11例PD-NCI和50例PD-MCI)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化SI體積劃分為3組，最低(PD-L)組和最高(PD-H)組比較，PD-L組的尾狀核與前額葉、后皮質(zhì)和小腦間的連接減弱，PCC與雙側(cè)前額葉、右側(cè)顳下回和后皮質(zhì)的連接減弱，且SI體積和認(rèn)知綜合評分分別與PCC和尾狀核各自的FC強度呈正相關(guān)，推測SI變性繼發(fā)的皮質(zhì)膽堿能系統(tǒng)活動減弱是預(yù)測PD患者認(rèn)知功能下降的關(guān)鍵因素；紋狀體-小腦連接性在很大程度上受多巴胺能系統(tǒng)的影響，外源性L-DOPA可增強兩者的連接，但Lee等[25]發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)活動減弱時，紋狀體-小腦FC下降。小腦主要通過皮層-丘腦-小腦-皮層環(huán)路參與高級認(rèn)知功能，其中后葉參與記憶和執(zhí)行功能，前額葉皮層-小腦環(huán)路FC降低也可能是認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的重要機制[15]。

一項基于種子的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，選擇性去甲腎上腺素能系統(tǒng)再攝取抑制劑托莫西汀，可增加右側(cè)IFG與左背外側(cè)前額葉皮層之間的功能連接，此連接與改善言語流暢性的執(zhí)行功能的整合有關(guān)，故推測認(rèn)知功能不僅與多巴胺能和膽堿能系統(tǒng)有關(guān)，去甲腎上腺素能系統(tǒng)也參與其中[26]。

3.PD患者認(rèn)知功能與其他相關(guān)腦區(qū)相關(guān)研究

邊緣區(qū)(marginal division，MrD)是新紋狀體的盤狀亞區(qū)，參與學(xué)習(xí)和記憶。Li等[27]發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者的MrD與左側(cè)島葉、右側(cè)殼核、左側(cè)丘腦和左側(cè)小腦的功能連接下降，認(rèn)為上述腦區(qū)之間存在與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路，并在PD-MCI中被破壞。先前的一項研究描述了部分前額葉區(qū)域與殼核之間存在著顯著的功能連接[28]。鑒于這些大腦區(qū)域與認(rèn)知功能關(guān)系密切，表明殼核不僅與運動有關(guān)，還參與更高層次的認(rèn)知功能。Olde等[29]3年的隨訪研究表明PD患者多個大腦區(qū)域，尤其是大腦的后部區(qū)域，會逐漸喪失功能連接，這種功能連接的喪失與認(rèn)知功能的下降密切相關(guān)，支持大腦功能連接下降促進(jìn)認(rèn)知功能下降的假說。

基于ICA相關(guān)分析的認(rèn)知功能研究

ICA是一種完全由數(shù)據(jù)驅(qū)動的FC方法，它是一種統(tǒng)計技術(shù)，將一組信號分離成不相關(guān)、非高斯的獨立時空分量。當(dāng)應(yīng)用于rs-fMRI時，ICA將組合的fMRI信號分解成單獨的成分，然后定義為網(wǎng)絡(luò)，使用ICA的方法，可以從一個組或個人的靜息態(tài)掃描中派生出多個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，如DMN或DAN[30]。Krajcovicova等[31]采用ICA方法研究并未發(fā)現(xiàn)非癡呆PD患者DMN連接存在異常，但注意到多巴胺藥物可能會增加DMN的功能連接。Tessitore等[32]也使用ICA卻發(fā)現(xiàn)認(rèn)知未受損的PD患者DMN連接降低，特別是右側(cè)MTL和雙側(cè)頂下小葉，但無結(jié)構(gòu)改變，兩者分別與記憶力和視空間功能顯著相關(guān)，故推測DMN連接中斷可能會對PD認(rèn)知功能缺陷的發(fā)展產(chǎn)生重大影響。Baggio等[33]觀察到DAN與右側(cè)額島區(qū)的連接性降低。另一項研究發(fā)現(xiàn)PD伴遺忘性認(rèn)知缺陷組(PD with amnestic cognitive defcits，PD-A)和非遺忘性認(rèn)知缺陷組(PD with non-amnestic cognitive defcits，PD-NA)有兩個具有不同特征FC區(qū)域：腹側(cè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(ventral DMN，vDMN)中的楔前葉和小腦-腦干網(wǎng)絡(luò)中的小腦小葉VII區(qū)，這兩個腦區(qū)FC的異常改變可區(qū)分PD-A和PD-NA患者是否伴有認(rèn)知功能下降，有可能成為區(qū)分兩者的標(biāo)記和治療目標(biāo)之一[34]。Amboni等[35]使用ICA觀察到PD-MCI患者左側(cè)FPN內(nèi)的雙側(cè)PFC功能連接下降，認(rèn)為PD患者早期視空間障礙主要因額葉損傷(與后部視覺空間區(qū)有廣泛的聯(lián)系)所致，并非由原發(fā)性后皮質(zhì)功能障礙引起。

基于GCA相關(guān)分析認(rèn)知功能研究

GCA是一種研究一個腦區(qū)中時間序列的過去值是否可以基于多重線性回歸正確地預(yù)測另一腦區(qū)當(dāng)前值的方法[36]。有效連接可以反映出交互腦區(qū)間的信息流向和強度，通過有效連接構(gòu)建有向腦網(wǎng)絡(luò)能夠更好地了解大腦皮層腦區(qū)間的交互模式，目前GCA被廣泛應(yīng)用于有向功能連通性分析中，能夠直觀地反映腦區(qū)或神經(jīng)元之間的信息傳遞的方向性[37]。Ghasemi等[38]發(fā)現(xiàn)PD患者中信息流量小于健康個體，與健康對照組相比，PD患者小腦和尾狀核與其局部區(qū)域之間的因果關(guān)系較弱，小腦連接降低可能是PD患者啟動困難和認(rèn)知下降的原因之一。Jiao等[39]通過ICA的方法提取出DMN，并運用GCA對DMN內(nèi)7個節(jié)點之間的動態(tài)相互作用進(jìn)行研究。其中PCC-楔前葉皮質(zhì)的活動水平最高、因果流入最強，而左側(cè)顳下回活動水平最低、因果流出強度最強，表明神經(jīng)元活動水平與DMN內(nèi)的因果流特征有關(guān)。Uddin等[40]指出腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventromedial PFC，vmPFC)的活動負(fù)面預(yù)測視空間和注意網(wǎng)絡(luò)的活動，而PCC的活動負(fù)面預(yù)測基于前額葉的運動控制通路中的活動，并使用GCA方法發(fā)現(xiàn)vmPFC和PCC對其反相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的影響比其它方式更大，兩者可能直接調(diào)節(jié)任務(wù)正向網(wǎng)絡(luò)中的活動；DMN內(nèi)部連通性降低，從而降低其反網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)性，后者通常與注意力任務(wù)的執(zhí)行有關(guān)。Liao等[13]發(fā)現(xiàn)自我指涉網(wǎng)絡(luò)和DMN分別具有最高和最低因果流；DMN受到其它RSNs的影響，這些RSNs可能是來自初級功能和更高級別認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的信息整合的基礎(chǔ)。Sridharan等[41]發(fā)現(xiàn)，核心網(wǎng)絡(luò)在與DMN和任務(wù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間切換相關(guān)的認(rèn)知控制中具有重要作用。

基于WMHC相關(guān)分析認(rèn)知功能研究

VMHC是基于體素的內(nèi)源性功能連接數(shù)據(jù)處理方法，用來描述左右大腦半球相同起源的神經(jīng)元內(nèi)源性自發(fā)活動的高度相似性，其值在兩大腦半球連接分離的特定模式下反映兩大腦半球間的溝通和協(xié)調(diào)功能與疾病病理生理狀況有關(guān)[42]。有研究指出PD患者雙側(cè)小腦VMHC值降低，提示小腦聯(lián)合信息交流異常，可引起小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路信息傳遞效率下降，從而導(dǎo)致PD患者認(rèn)知功能障礙，此外該研究還發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮P型組和PD組雙側(cè)楔前葉和MTG的WMHC值均降低，提示兩者半球間信息交流障礙導(dǎo)致DMN破壞，這可能有助于更好地理解兩組患者都存在的認(rèn)知和情感障礙[43]。賀娜英等[44]指出早期右側(cè)發(fā)病的PD患者在前額葉(MFG和IFG)的半球間功能連接強度減弱，而在兩側(cè)額上回之間的功能連接增強，MFG和IFG與注意、工作記憶、語言表達(dá)以及設(shè)計等認(rèn)知功能有關(guān)，故推測這些患者的額葉腦區(qū)與認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域受損，并同時存在代償改變。Hu等[45]將50例PD患者分為震顫為主型(tremor-dominant PD，TD-PD)和肌強直為主型(akinetic-rigid PD，AR-PD)，發(fā)現(xiàn)AR-PD患者較正常對照組在中央前回的VMHC值較低，人們普遍認(rèn)為，包括中央前回在內(nèi)的雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)是DMN的關(guān)鍵節(jié)點，故推測在出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙臨床證據(jù)前，PD患者中DMN已存在早期功能紊亂[32]。且與TD-PD患者相比，AR-PD患者中央前回的功能協(xié)調(diào)下降可能提示AR型患者的認(rèn)知功能下降更快[45]。

小結(jié)及展望

近年來，磁共振成像技術(shù)迅速發(fā)展，運用新的MRI技術(shù)進(jìn)行腦功能研究已成為熱點。本文通過對基于種子點或ROI及分別基于ICA、GCA和WMHC的相關(guān)分析等腦功能連接方法在PD患者認(rèn)知領(lǐng)域方面的研究進(jìn)行綜述，闡釋了rs-fMRI技術(shù)在PD-CI領(lǐng)域取得的研究進(jìn)展，為探索PD-CI的病理生理學(xué)機制提供全面和客觀的依據(jù)，未來也需結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評估、血清學(xué)標(biāo)志物及遺傳標(biāo)志物等檢查，進(jìn)一步提高臨床早期診斷準(zhǔn)確性，為PD-CI早期診斷、早期干預(yù)和改善預(yù)后奠定基礎(chǔ)。