血小板聚集率對(duì)感染性心內(nèi)膜炎不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值△

邵 帥，簡旭華，費(fèi)洪文，劉遠(yuǎn)輝，陳紀(jì)言，譚 寧

［1.廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 540080；2.廣東省心血管病研究所心外科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 540080；3.廣東省心血管病研究所心臟超聲科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 540080］

提要：感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是一種嚴(yán)重的心血管疾病，其發(fā)生率在十萬分之三至十萬分之十之間，但病死率達(dá)到15%～30%。早期識(shí)別不良預(yù)后的IE 患者可能是指導(dǎo)臨床決策的重要方法，也是臨床醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)。在IE 的病理生理中，血小板具有重要作用，血小板聚集通常被認(rèn)為是致病因素之一，也是IE 贅生物生長的條件。根據(jù)IE 病理生理的理論基礎(chǔ)、抗血小板藥物對(duì)IE 患者的預(yù)后及血小板聚集率對(duì)相關(guān)疾病預(yù)后的相關(guān)研究，血小板聚集率可能對(duì)IE 患者的不良預(yù)后有預(yù)測價(jià)值，但有待進(jìn)一步研究。

1 感染性心內(nèi)膜炎疾病的現(xiàn)狀

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是一種嚴(yán)重的臨床疾病，其發(fā)生率在十萬分之三至十萬分之十之間。即使基于現(xiàn)行指南進(jìn)行管理，IE 仍是造成高病死率的重要原因［1-2］。近幾十年來IE 的治療方式有所改善，即采用早期手術(shù)預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，包括瓣膜結(jié)構(gòu)和全身栓塞等［3-5］。然而IE 的住院病死率并無明顯改善，波動(dòng)于15%～30%［6-11］。造成高病死率的原因包括高危人群的變化、疾病表現(xiàn)和致病微生物的毒力［12-13］。尤其近些年來，老年退行性瓣膜病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后、院內(nèi)感染導(dǎo)致的IE 比例明顯上升，且病原菌多為致病力強(qiáng)的葡萄球菌。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到IE 不是一種單一疾病，而是具有不同臨床基礎(chǔ)疾病和臨床表現(xiàn)的綜合性疾病?；谶@種復(fù)雜性，指南也推薦IE 患者應(yīng)由專業(yè)團(tuán)隊(duì)（“心內(nèi)膜炎團(tuán)隊(duì)”）來管理［1-12］。然而，即使醫(yī)療水平及條件較高的發(fā)達(dá)國家仍難以提供專業(yè)的管理團(tuán)隊(duì)［12］。在發(fā)展中國家，及時(shí)診斷及評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)患者仍然是改善臨床結(jié)局的關(guān)鍵［14］。雖然新的影像技術(shù)越來越多地用于改善IE 的診斷，但在某些特定的地區(qū)或者條件下應(yīng)用仍然受限［1］。在這種情況下，早期識(shí)別不良預(yù)后的IE 患者，可能是指導(dǎo)臨床決策的重要方法，也是臨床醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)。

2 感染性心內(nèi)膜炎預(yù)后的研究現(xiàn)狀

針對(duì)目前IE 患者的高病死率，明確高危的IE 患者，盡早采用積極的干預(yù)措施（如手術(shù)）對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。Nunes 等［15］研究者納入213 例IE 患者，其中111 例（55%）行手術(shù)治療，總的院內(nèi)病死率為32%，結(jié)果顯示，入院時(shí)C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和贅生物大小是IE院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。本課題組前期建立的IE隊(duì)列研究，納入就診于我院診斷為IE 且有檢測N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度的患者703 例，其中行外科手術(shù)的比例為71.5%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)院內(nèi)病死率為9.0%，NT-proBNP 濃度是院內(nèi)和1 年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院時(shí)NT-proBNP 濃度升高的患者，不良預(yù)后發(fā)生率顯著增加［16］。

3 血小板與感染性心內(nèi)膜炎疾病預(yù)后

內(nèi)皮損傷是大多數(shù)IE 發(fā)病機(jī)制的前提，內(nèi)皮損傷后血小板聚集形成血小板微血栓和纖維蛋白沉著，成為結(jié)節(jié)樣無菌性贅生物，然后結(jié)合IE 致病微生物從而導(dǎo)致IE發(fā)生［17］。同樣，目前對(duì)IE 的病理生理學(xué)研究中，血小板具有重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能障礙導(dǎo)致局部促凝血環(huán)境，導(dǎo)致由血小板和纖維蛋白組成的初始病灶，即無菌性贅生物的形成。此外，細(xì)菌誘導(dǎo)的血小板聚集通常被認(rèn)為是致病因素，也是IE 贅生物生長的條件［18-19］。根據(jù)上述疾病理論及相關(guān)研究，血小板聚集率或許可用于預(yù)測IE 的不良預(yù)后。

4 抗血小板藥物作用機(jī)理

臨床上通常使用抗血小板藥物來降低血小板聚集率，阿司匹林可用于預(yù)防血栓形成，其作用機(jī)制主要是通過抑制環(huán)氧合酶，阻止血小板內(nèi)花生四烯酸衍變成前列腺素G2/H2 以及血栓素A2。同時(shí)，阿司匹林可通過阻斷血小板二磷酸腺苷、三磷酸腺苷和血小板第四因子釋放，顯著抑制由膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。基于以上機(jī)制，阿司匹林具有降低血小板聚集率的理論基礎(chǔ)［20］。

5 抗血小板藥物與感染性心內(nèi)膜炎不良預(yù)后的研究

針對(duì)抗血小板藥物與IE 不良預(yù)后的研究，Kupferwasser等［21］根據(jù)血小板是IE 心臟贅生物形成的重要組成部分，推測阿司匹林的抗血小板聚集作用可能會(huì)減少贅生物的進(jìn)展和栓塞發(fā)生；該研究采用金黃色葡萄球菌所致IE的家兔模型，設(shè)立對(duì)照組（不給予阿司匹林）及不同劑量阿司匹林（4、8、12 mg·kg-1·d-1）的實(shí)驗(yàn)組，評(píng)估贅生物質(zhì)量和超聲心動(dòng)圖下贅生物大小以及腎栓塞程度，結(jié)果提示8 mg·kg-1·d-1（而非4 或12 mg·kg-1·d-1）阿司匹林組的贅生物質(zhì)量（P＜0.05），贅生物大?。≒＜0.001）以及腎栓塞（P＜0.05）顯著下降，該研究認(rèn)為阿司匹林降低了實(shí)驗(yàn)性金黃色葡萄球菌心內(nèi)膜炎疾病的嚴(yán)重程度以及贅生物大小及腎栓塞程度。

Nicolau 等［22］根據(jù)前人研究已證實(shí)阿司匹林對(duì)IE 贅生物大小有影響，試圖確定阿司匹林劑量是否影響贅生物的進(jìn)展；為了研究阿司匹林劑量的影響，他們以不同阿司匹林劑量喂養(yǎng)動(dòng)物并作為實(shí)驗(yàn)組，口服劑量分別為2.5、10、20、50 mg·kg-1·d-1，以空白作為對(duì)照組，總共有93 只動(dòng)物（對(duì)照組18 只，實(shí)驗(yàn)組分別為2.5 mg 18 只、10 mg 20 只、20 mg 18只以及50 mg 19只）；與對(duì)照組相比，2.5 mg·kg-1·d-1和10 mg·kg-1·d-1組的贅生物質(zhì)量顯著降低；此外，在一定劑量阿司匹林的抗血小板作用下，對(duì)贅生物會(huì)產(chǎn)生一定影響。

Taha 等［23］對(duì)小樣本的IE 患者進(jìn)行一項(xiàng)阿司匹林預(yù)防IE 贅生物及腦栓塞的研究，該研究納入9 例IE 患者并隨機(jī)分為低劑量阿司匹林組（75 mg/d，第I 組，n=4）或不服用阿司匹林組（第Ⅱ組，n=5），通過計(jì)算機(jī)斷層掃描及超聲心動(dòng)圖評(píng)估贅生物的面積，在28～49 d 的觀察期內(nèi)，對(duì)照組中發(fā)生2 例癥狀性腦梗死和1 例心肌梗死，而阿司匹林組無任何事件發(fā)生，同時(shí)，阿司匹林組贅生物面積減少（平均減少0.24 cm2），而對(duì)照組贅生物面積增加（平均增加0.35，cm2）。

以上研究證實(shí)，應(yīng)用抗血小板藥物能影響血小板功能，降低血小板聚集率，從而引起贅生物的變化，甚至直接降低栓塞的發(fā)生率，最終降低患者院內(nèi)病死率及改善預(yù)后。

然而，Chan 等［24］開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IE 研究，共納入115 例患者，其中60 例給予阿司匹林325 mg/d，55 例為空白對(duì)照組，持續(xù)4 周，探討加用阿司匹林能否降低系統(tǒng)性栓塞事件的發(fā)生；通過計(jì)算機(jī)斷層掃描和經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖獲得栓塞及贅生物的研究結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，在4 年的隨訪期，試驗(yàn)組栓塞事件17 例（28.3%）高于對(duì)照組11 例（20.0%）（OR=1.62，95%CI=0.68～3.86，P=0.29）；而試驗(yàn)組的出血發(fā)生率高于對(duì)照組（OR=1.92，95%CI=0.76～4.86，P=0.075），提示阿司匹林對(duì)贅生物的減少和恢復(fù)瓣膜功能障礙沒有影響。此研究證明在已經(jīng)接受抗生素治療的心內(nèi)膜炎患者中，加用阿司匹林不能降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并且可能與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但是，服用阿司匹林后檢測花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率可迅速下降，甚至降到零；而二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率僅降低至50%左右，提示阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用已達(dá)最大程度，但如出現(xiàn)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率沒有任何下降，臨床上應(yīng)考慮存在阿司匹林抵抗。尤其在評(píng)估服用阿司匹林后是否有效時(shí)，最好能夠完善血小板聚集率組合（花生四烯酸和二磷酸腺苷兩種誘聚劑同時(shí)檢測）的檢查，以便更明確地反映藥物的作用情況。而該實(shí)驗(yàn)并未檢測血小板聚集率相關(guān)數(shù)據(jù)，且阿司匹林的劑量為325 mg/d，該劑量對(duì)是否有效降低血小板功能以及增加出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

結(jié)合以上理論及既往相關(guān)臨床研究，血小板聚集率可能會(huì)對(duì)IE 的不良預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值。

6 血小板聚集率目前檢測方法及相關(guān)研究

目前，血小板聚集率的檢測方法主要包括光學(xué)比濁法（LTA）、全血比濁法（VerifyNow）抗血小板治療監(jiān)測儀、血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）、PL-14/16 血小板分析儀、流式細(xì)胞儀法。目前大多數(shù)的共識(shí)認(rèn)為光學(xué)比濁法是一種較簡便、實(shí)用、經(jīng)濟(jì)的血小板聚集功能檢測方法，是臨床和研究中最常用的方法，并作為“金標(biāo)準(zhǔn)”［25-26］，但是其缺點(diǎn)為檢測結(jié)果重復(fù)性較差，變異系數(shù)（CV）值達(dá)到15%，操作繁瑣，需要制備貧血小板血漿、富血小板血漿才可以檢測，溶血、高血脂樣品明顯干擾檢測，要在去除血液主要細(xì)胞成份條件下進(jìn)行，不能完全反映體內(nèi)真實(shí)的血小板聚集功能，操作難度較大，影響普及和應(yīng)用，血小板聚集試驗(yàn)尚無國際或國內(nèi)通用的質(zhì)控品。

而PL-14/16 血小板分析儀與光學(xué)比濁法相比具有明顯優(yōu)勢，其方法創(chuàng)新、檢測信號(hào)直接、技術(shù)成熟，是直接對(duì)血樣中血小板數(shù)量連續(xù)檢測，其通過比較聚集前后的血小板數(shù)量變化來判斷血小板的聚集功能水平。其質(zhì)控體系完善，具有校準(zhǔn)、質(zhì)控品配套，可以確保結(jié)果準(zhǔn)確；方便快速，易推廣應(yīng)用；重復(fù)性好；樣品用量少；檢測結(jié)果不受溶血、高血脂等因素影響；提供信息全面（血小板數(shù)量變化、血小板體積變化、紅細(xì)胞變化、聚集曲線、血小板計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)分布圖等）。

此外，TEG 最大血塊強(qiáng)度（MA）可用于反映血小板聚集功能?；€最大血塊強(qiáng)度的高低對(duì)抗栓藥抑制率有不同的要求，基線最大血塊強(qiáng)度越高，抑制率也需要提高。在評(píng)估血小板功能障礙中，TEG 中血小板的凝集、活化主要由凝血酶啟動(dòng)，因此，如血小板無力癥、應(yīng)用糖蛋白受體拮抗劑（IIb/IIIa）所致血小板最終聚集路徑障礙，才可能造成異常的TEG 參數(shù)，其他單一路徑所致血小板功能障礙，如應(yīng)用TXA2 拮抗藥（阿司匹林）、PDE3 抑制藥（西洛他唑）、P2Y12 受體拮抗藥（氯吡格雷）等不會(huì)造成TEG 參數(shù)顯著異常（可應(yīng)用TEG 的血小板圖試劑盒評(píng)價(jià)這類藥物）。而且Bliden 等［27］發(fā)現(xiàn)，在治療初期，TEG 測得的血小板抑制率可用于預(yù)測之后的主要不良心血管事件。

目前血小板聚集率在臨床被用于某些疾?。ㄈ缒X卒中，高血壓心肌肥厚，糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥，周圍動(dòng)脈閉塞性疾病等）。Piedade 等［28］通過對(duì)1990 年1 月至2001 年1 月189 例腦卒中患者（排除心源性栓塞的患者）進(jìn)行回顧性研究，記錄血小板聚集率，根據(jù)血小板聚集值分為低聚集率組和正常聚集率組，對(duì)患者進(jìn)行1～6 年的隨訪，終點(diǎn)事件是再發(fā)腦卒中，結(jié)果表明，低聚集率組的腦卒中復(fù)發(fā)率明顯低于正常聚集率組，提示血小板聚集試驗(yàn)可作為防治腦卒中復(fù)發(fā)的有效工具。Riazanov 等［29］通過對(duì)原發(fā)性高血壓左心室肥厚及肥厚型心肌病患者和對(duì)照組健康人進(jìn)行研究，通過測量心電圖、血壓、踏車運(yùn)動(dòng)、血小板聚集試驗(yàn)、常規(guī)血液生化等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與沒有無癥狀心肌缺血的患者相比，無癥狀心肌缺血發(fā)作的患者血小板聚集率更高，提示血小板聚集與高血壓伴左心室肥厚及肥厚型心肌病患者無癥狀心肌缺血發(fā)作有關(guān)。國內(nèi)吳大方等［30］通過回顧性分析168 例2 型糖尿病患者（其中合并急性腦卒中86 例，未合并82 例）的血小板聚集率，非急性腦卒中組的血小板聚集率明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示2 型糖尿病患者出現(xiàn)急性腦卒中前，血小板聚集率已有明顯異常，檢測糖尿病患者血小板聚集率對(duì)預(yù)測急性腦卒中有重要意義。Wang 等［31］通過研究血小板聚集率與周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的關(guān)系，證明老年周圍動(dòng)脈閉塞性疾病患者的血小板聚集率較高，3 min 血小板聚集率是導(dǎo)致周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，血小板聚集率對(duì)IE 不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值值得進(jìn)一步研究。