糖尿病和非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的相互關(guān)系

張永超， 李 威

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤診治中心， 北京 100000

肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)是世界上發(fā)病率位居第五、病死率第二的惡性腫瘤，在美國，肝癌已成為所有癌癥中增長速度最快的癌癥[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)每年發(fā)病率預(yù)測，到2030年，全球每年估計(jì)將有超過100萬人死于肝癌[2]。目前肝癌的主要病因是HBV、HCV感染和過度飲酒。但是隨著乙型肝炎疫苗接種的推廣和直接抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV和HCV相關(guān)肝癌將會(huì)在未來大幅度減少。另一方面，近些年來由于人們生活水平改善及生活習(xí)慣改變所引起的肥胖、糖尿病等代謝綜合征越來越普遍，與之相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的肝癌發(fā)病率正逐年上升[3]。

糖尿病是肝癌的危險(xiǎn)因素之一，多項(xiàng)研究表明，糖尿病會(huì)增加2～3倍患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[4]。胰島素抵抗(IR)不僅與NAFLD高度相關(guān)，并且在NAFLD的發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色，而70%以上的糖尿病患者中也同時(shí)伴有NAFLD[5]，鑒于目前2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的龐大數(shù)量，由此也可以推斷出潛在NAFLD患者數(shù)量巨大,并且這些患者進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也很高。本綜述根據(jù)最新有關(guān)研究進(jìn)展，探討糖尿病與NAFLD相關(guān)肝癌的相關(guān)性。

1 NAFLD和肝癌

NAFLD是指在排除飲酒史的情況下，以肝細(xì)胞內(nèi)異常脂質(zhì)沉積為主要病理特征的臨床綜合征。其疾病類型包括從單純性脂肪肝(NAFL)到NASH、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝纖維化 (NASH-LF)及非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化(NASH-LC)，最終可發(fā)展成肝癌[6]。

全球人群中NAFLD的患病率估計(jì)為25%，而進(jìn)展為NASH的患病率在3%～5%[7]。在NAFLD患者中，每1000人每年肝癌的估計(jì)發(fā)生率為44%(范圍：29%～66%)，而在NASH-LC患者中，每1000人每年有9～26人發(fā)生肝癌[8]。美國SEER登記處統(tǒng)計(jì)2004年-2009年4929例肝癌病例中，14.1%的肝癌是由NAFLD引起，并且在這6年間NAFLD相關(guān)肝癌患者以9%的年增長率增加[9]。在美國，NASH已經(jīng)成為肝移植的主要適應(yīng)證，在2004年至2015年間，肝移植登記的NASH相關(guān)肝癌患者數(shù)量增加了10倍，這反映了美國肝移植患者中NASH-LC合并肝癌的疾病負(fù)擔(dān)日益加重[10]。此外，與其他病因所致肝癌患者相比，NAFLD相關(guān)肝癌患者生存期更短，其1年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)提高了1.2倍[9]。

2 NAFLD進(jìn)展為肝癌的機(jī)制

NAFLD如何發(fā)展為肝癌的機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為NAFLD會(huì)通過多個(gè)機(jī)制導(dǎo)致肝癌。

2.1 代謝因素與NASH相關(guān)肝癌的關(guān)系 首先，脂肪累積導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。人們過多攝入脂肪以及大部分NAFLD患者伴有IR和高胰島素血癥會(huì)造成脂代謝異常，脂肪組織分解增加，使進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增加，造成肝內(nèi)脂肪堆積和脂肪變性[11]。而IR和游離的脂肪酸也會(huì)導(dǎo)致包括TNFα、IL-6、瘦素在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子釋放增加，同時(shí)下調(diào)脂聯(lián)素分泌。這些變化會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)展，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡、代償性增殖以及最終的癌變[12]。

2.2 氧化應(yīng)激與NASH相關(guān)肝癌的關(guān)系 脂代謝異常時(shí)，肝細(xì)胞線粒體內(nèi)過多脂質(zhì)堆積，使線粒體發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)[13]。ROS會(huì)造成DNA損傷，使疾病進(jìn)一步進(jìn)展。目前已有研究表明，與沒有發(fā)展為肝癌的NASH患者相比，NASH相關(guān)肝癌患者DNA損傷程度更大。此外，ROS還和慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)，促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝癌[14]。

2.3 自噬與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系 自噬在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起雙重作用。在NAFLD患者中，自噬可以通過吞噬氧化應(yīng)激損傷的細(xì)胞器，減少對細(xì)胞的損傷。而過多的甘油三酯和游離脂肪酸可以通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，抑制自噬導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激增加[15-16]。另一方面，自噬在腫瘤形成后，可以降解DNA、細(xì)胞器等為腫瘤提供能量[17]。

2.4 腸道微生物與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系 有證據(jù)表明NAFLD患者腸道功能紊亂，腸壁滲透性增加。來自腸道細(xì)菌的脂多糖可以作用于Toll樣受體，激活核因子(NF)κB，釋放TNFα、IL-6、IL-1α等細(xì)胞因子加重炎癥反應(yīng)和纖維化，促進(jìn)NASH進(jìn)展為肝癌。最近還有研究表明，革蘭陽性菌成分脂磷壁酸可以與脫氧膽酸共同作用，通過增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞衰老相關(guān)表型抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用，促進(jìn)肝癌的發(fā)生。此外，腸道微生物變化還能導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，從而引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸DNA損傷以及增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.5 免疫反應(yīng)與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系 研究[19]表明，長期高脂飲食但缺乏膽堿飼養(yǎng)的小鼠會(huì)激活肝內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，導(dǎo)致NASH相關(guān)肝癌的發(fā)生，還會(huì)激活肝細(xì)胞淋巴毒素β受體和NF-κB進(jìn)而促進(jìn)NASH發(fā)展為肝癌。此外，NASH還可以誘導(dǎo)肝內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的選擇性減少，而CD4+T淋巴細(xì)胞減少也會(huì)加速肝癌的發(fā)展[20]。

3 NAFLD和糖尿病的關(guān)系

肝臟是全身代謝的關(guān)鍵器官，在IR和糖尿病的發(fā)生過程中有重要作用。這些過程背后的機(jī)制尚不完全清楚，但涉及脂肪累積、能量代謝改變和炎癥信號激活多個(gè)方面。IR是糖尿病公認(rèn)的發(fā)病基礎(chǔ)，引起IR的主要原因是肥胖。糖尿病合并NAFLD的患者多伴有肥胖、高血脂及BMI增高。肥胖人群中，過多游離脂肪酸在肝臟中合成三酰甘油，這不但會(huì)引起脂肪細(xì)胞缺氧形成慢性炎癥，還會(huì)激活巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子作用于胰島素靶細(xì)胞，啟動(dòng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素受體底物磷酸化，從而抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成IR。IR可形成高胰島素血癥，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)消耗降低以及合成增多。另外，肝內(nèi)的乙酰輔酶 A 產(chǎn)生增加，丙酮酸和乙酰輔酶 A 轉(zhuǎn)化為丙二酸單酰輔酶 A 的比例升高，導(dǎo)致肝臟脂肪樣變。過多的游離脂肪酸在線粒體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量ROS，造成線粒體膜、線粒體DNA損傷以及胰島細(xì)胞損傷。NAFLD從單純脂肪變性到 NASH，最后發(fā)展為肝纖維化是多因素影響的漫長、復(fù)雜過程[21]。

NAFLD患者通常具有IR，且易進(jìn)展為糖尿病[22]。另一方面，大量糖尿病患者患有NAFLD并易導(dǎo)致進(jìn)展為NASH、NASH-LF[23]。通過瞬時(shí)彈性成像測量肝臟硬度的研究[24-25]表明，糖尿病患者的進(jìn)展期纖維化率較高，最高可達(dá)17.7%。此外，使用MRI評估肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)和磁共振彈性成像來評估肝臟硬度的研究[26]中，也證實(shí)了在糖尿病患者中NAFLD和進(jìn)展期纖維化的發(fā)生率很高。肝組織活檢研究[21]表明，糖尿病患者發(fā)生NASH的風(fēng)險(xiǎn)約為40%。其他研究也顯示，糖尿病與NASH密切相關(guān)，其中包括已經(jīng)進(jìn)展為輕度和進(jìn)展期纖維化的NASH患者。根據(jù)病理組織的研究[21]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的NAFLD較非糖尿病患者更為嚴(yán)重，NASH發(fā)生率高達(dá)80%，30%～40%的患者有進(jìn)展期纖維化。

糖尿病和NAFLD同時(shí)存在會(huì)影響患者預(yù)后。一項(xiàng)納入18萬人的真實(shí)世界研究[27]調(diào)查了NAFLD患者肝硬化及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后因素，結(jié)果表明糖尿病是患者晚期肝病結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因素。此外，NAFLD患者中并發(fā)糖尿病亦是中到重度肝纖維化患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[28]。另一方面，糖尿病患者存在NAFLD也會(huì)增加繼發(fā)視網(wǎng)膜病變、腎病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及增加患者的病死率[29-30]。

4 糖尿病與NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系

糖尿病可以通過多種機(jī)制促進(jìn)肝癌發(fā)生。

(1)糖尿病可以通過刺激胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)信號促進(jìn)腫瘤發(fā)生。IGF-1和IGF-2可以刺激細(xì)胞生長和抑制凋亡，在糖尿病患者中IR和高胰島素血癥降低IGF結(jié)合蛋白的濃度，增加IGF-1和IGF-2的生物利用性，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡失衡，易誘發(fā)腫瘤形成[31]。此外，IGF還能通過PI3K/β-catenin介導(dǎo)的途徑激活Wnt信號通路，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[32]。

(2)糖尿病導(dǎo)致的高血糖引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致ROS生成增多，促進(jìn)多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成(advanced glycation end products，AGE)。ROS可以損傷DNA，導(dǎo)致基因突變、誘導(dǎo)腫瘤生成。此外，ROS還能氧化蛋白激酶C促使腫瘤轉(zhuǎn)移[33]。AGE形成后與其受體RAGE結(jié)合，激活下游通路，最終會(huì)激活NF-κB促進(jìn)腫瘤形成[34]。

(3)糖尿病會(huì)影響固有免疫和獲得性免疫。糖尿病患者中，自然殺傷細(xì)胞活化受體NKG2D缺陷[35]，T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)，造成免疫功能受損。而免疫功能受損、免疫監(jiān)視減弱，可以導(dǎo)致惡性細(xì)胞躲避宿主的免疫監(jiān)視以致誘發(fā)腫瘤[36]。

在西方國家，肝癌相關(guān)的病死率正在上升，這些患者通常是伴有代謝綜合征或糖尿病的老年患者。Dyson等[37]研究發(fā)現(xiàn)，2000年-2010年間，英國紐卡斯?fàn)柛浇貐^(qū)NAFLD相關(guān)肝癌增加了10倍。在他們的隊(duì)列中，患有代謝綜合征和糖尿病的肝癌患者人數(shù)顯著增加。據(jù)報(bào)道[38]，NASH相關(guān)肝癌患者并發(fā)糖尿病、高血壓和肥胖的比率很高。此外，調(diào)查美國肝癌患者危險(xiǎn)因素的人群歸因分值研究[39]表明，2型糖尿病和肥胖所占比例最大。

目前已經(jīng)證實(shí)糖尿病患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，NAFLD和NASH肝硬化患者發(fā)生肝癌的概率也較高。糖尿病患者和NAFLD患者具有共同的發(fā)病機(jī)制，可以相互促進(jìn)疾病進(jìn)展，但是對于糖尿病和NAFLD相關(guān)肝癌的關(guān)系尚有爭議。

目前已經(jīng)有多項(xiàng)研究表明糖尿病與NAFLD患者進(jìn)展為肝癌呈正相關(guān)，甚至?xí)黾覰AFLD患者進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[8，40-43]。但是這些研究大多數(shù)為回顧性研究，缺乏可能產(chǎn)生混雜因素的數(shù)據(jù)。此外，由于數(shù)據(jù)來源不同，NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在差異。另一方面，也有其他回顧性研究和NAFLD-LC患者進(jìn)展為肝癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的Meta分析，研究結(jié)果并沒有得出糖尿病會(huì)影響NAFLD患者肝癌發(fā)生的結(jié)論[44-45]。但是這些研究納入的患者較少是其主要局限。因此未來需要大型前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證糖尿病是否影響NAFLD患者進(jìn)展為肝癌。

5 結(jié)語

隨著生活條件的改善，肥胖已經(jīng)成為人群中一個(gè)無法逃避的問題。而由肥胖以及其導(dǎo)致的IR又為NAFLD和糖尿病提供了致病基礎(chǔ)。病毒性肝炎抗病毒治療逐步取得成效的同時(shí), NAFLD患者數(shù)量正在不斷上升，因此NAFLD有可能替代病毒性肝炎成為未來導(dǎo)致肝癌的重要病因。糖尿病和NAFLD都對肝癌發(fā)生有著不利的影響，對于糖尿病合并NAFLD的患者，未來研究的重點(diǎn)應(yīng)更關(guān)注二者之間的確切關(guān)系，探討其相互影響的發(fā)病機(jī)制，以及二者共同促進(jìn)進(jìn)展為肝癌的發(fā)病機(jī)制。另外，糖尿病合并NAFLD 的診斷通常依靠生化指標(biāo)和影像學(xué)，早期階段易被人忽視，由此可能會(huì)導(dǎo)致這些患者發(fā)展為肝癌的概率增加，所以應(yīng)該制訂相關(guān)疾病的合理檢查方法和隨訪周期?，F(xiàn)公布的 NAFLD 指南尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但是生活方式干預(yù)和控制體質(zhì)量仍被認(rèn)為是其主要治療方法。目前一些降糖藥物已經(jīng)提出可以改善脂肪變性，但是對于患有糖尿病的NAFLD相關(guān)肝癌患者，降糖藥物是否可以改善患者生存期、提高生活質(zhì)量仍需要大量臨床研究證實(shí)。