常萬興 趙亞昆 王海平 仇宇 祝清國

人細小病毒 B19(human parvovirus B19，HPV-B19)感染是腎移植術(shù)后常見的病毒感染。HPV-B19感染為自限性疾病，臨床表現(xiàn)不典型。在免疫抑制狀態(tài)的機體中，主要表現(xiàn)為以不明原因貧血為特點的單純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)。貧血是移植術(shù)后常見的癥狀，長期貧血是影響移植術(shù)后移植腎的功能、移植腎存活率以及心血管并發(fā)癥的重要因素[1]。本文報道我院收治的3例腎移植術(shù)后不明原因貧血病人的診治經(jīng)過。

臨床資料

病例1，男，47歲，55 kg。2016年5月因慢性腎衰竭，尿毒癥期行同種異體腎移植手術(shù)。術(shù)前巨細胞病毒(CMV)抗體IgG(-)、IgM(-)，CMV DNA無復制，血清肌酐(SCr)661 μmol/L。術(shù)后第5天出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，甲基強的松龍1500 mg沖擊治療后移植腎功能逐漸恢復。2016年6月出院，SCr191 μmol/L，血紅蛋白95 g/L，免疫抑制劑方案為他克莫司8 mg/d、嗎替麥考酚酯1.5 g /d、醋酸潑尼松龍20 mg/d。2016年7月因乏力、心悸1周入院，入院時SCr166 μmol/L，血紅蛋白53g/L，WBC1.9×109/L，肝功能正常。體格檢查：貧血外觀，移植腎無壓痛。初步診斷為腎功能不全、貧血。入院后給予連續(xù)輸注紅細胞4 U，嗎替麥考酚酯劑量調(diào)整為1 g/d。7天后復查SCr119 μmol/L，血紅蛋白109 g/L，WBC5.1×109/L。2016年8月病人再次因貧血入院，血紅蛋白69 g/L，SCr 134 μmol/L。行骨髓穿刺涂片，見紅骨髓增生活躍，以原始紅細胞為主，可見較明顯巨幼樣變，骨髓細胞學檢查(-)，診斷為PRCA。入院后連續(xù)輸注紅細胞2 U，調(diào)整免疫抑制劑為他克莫司7 mg/d、嗎替麥考酚酯500 mg/d、醋酸潑尼松龍劑量15 mg/d，他克莫司濃度維持于7.7～9.0 ng/mL。2017年2月病人因“面色蒼白1周”再次入院，SCr127 μmol/L，血紅蛋白77 g/L，CMV抗體IgG(+)，IgM(+/-)，HPV-B19DNA 2.331×107copies/ml(參考值范圍：<250copies/ml)；骨髓穿刺涂片：三系增生活躍伴紅系比例增高，網(wǎng)織紅細胞比例降低，絕對值減少，余試驗均為陰性，符合單純紅細胞再生障礙性貧血?？紤]HPV-B19感染所致PRCA。給予輸注紅細胞，調(diào)整免疫抑制劑使用方案，環(huán)孢素200 mg/d、嗎替麥考酚酯500 mg/d、潑尼松10 mg/d。同時應(yīng)用丙種球蛋白25 g/d，共使用5天，合計使用劑量125 g。病人癥狀緩解，血常規(guī)檢查逐漸恢復。2周后復查，血紅蛋白108 g/L，HPV-B19 DNA(-)，CMV抗體IgG(+)、IgM(+)。

病例2，男，32歲，69 kg。2018年2月因慢性腎衰竭行同種異體腎移植手術(shù)，術(shù)后免疫抑制劑維持方案為他克莫司5 mg/d、嗎替麥考酚酯1 g/d、醋酸潑尼松龍10 mg/d。移植腎功能維持良好。2018年5月因間斷乏力、貧血2個月入院。入院體溫37.1℃，貧血面容，心肺聽診無異常，淺表淋巴結(jié)未觸及。血紅蛋白43 g/L,WBC4.2×109/L，RBC1.87×1012/L，SCr202 μmol/L，余未見異常。進一步檢查：CMV抗體IgG(-)，IgM(+)，HPV-B19DNA(+)。骨髓穿刺涂片：紅細胞增生減少，余試驗均為陰性?？紤]為HPV-B19感染所致PRCA。給予連續(xù)輸注紅細胞，乏力癥狀有所緩解。調(diào)整免疫抑制劑方案為環(huán)孢素200 mg/d，嗎替麥考酚酯1 g/d，醋酸潑尼松龍10 mg/d。同時給予丙種球蛋白40 g/d沖擊治療，2天后改為28 g/d靜脈滴注。2018年6月復查血紅蛋白112 g/L，RBC5.51×1012/L，HPV-B19DNA(-)，環(huán)孢素A血藥濃度146 ng/mg，病人好轉(zhuǎn)出院。

病例3，女，49歲，55 kg。2018年8月因慢性腎衰竭，尿毒癥期行同種異體腎移植手術(shù)，移植腎功能恢復順利，接受他克莫司+嗎替麥考酚酯+醋酸潑尼松龍的三聯(lián)免疫抑制方案。2018年12月因乏力、尿量減少入院。入院體格檢查：中度貧血面容，淺表淋巴結(jié)未觸及，肝脾未觸及腫大，移植腎無腫大，無觸痛。血紅蛋白57 g/L，WBC5.1×109/L，SCr181 μmol/L，他克莫司血藥濃度7.2 ng/ml，血、尿液細菌培養(yǎng)陰性，CMV抗體IgG(+)、IgM(+)，HPV-B19DNA(+)?？紤]HPV-B19感染所致PRCA，給予輸注紅細胞治療，未調(diào)整免疫抑制劑使用劑量，1天后復查血紅蛋白59 g/L。給予丙種球蛋白20 g/d連續(xù)靜注。5天后復查血紅蛋白79g/L，白細胞6.5×109/L，未繼續(xù)輸注紅細胞。12天后復查血紅蛋白105 g/L,HPV-B19DNA(-)，尿量逐漸恢復正常，出院。2019年2月病人貧血復發(fā)，血紅蛋白70 g/L。HPV-B19DNA(+)?？紤]為HPV-B19感染復發(fā)導致貧血。給與調(diào)整免疫抑制劑為環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+醋酸潑尼松龍，并應(yīng)用IVIG治療(總劑量140 g)。2周后復查血紅蛋白115 g/L。

治療結(jié)果：3例病人經(jīng)調(diào)整免疫抑制劑和/或IVIG治療后，貧血均得到有效糾正。1例病人貧血復發(fā)，經(jīng)調(diào)整免疫抑制劑并再次IVIG治療后，貧血得到糾正。隨訪至今，平均隨訪24～36個月，病人一般狀況良好，移植腎功能保持正常，未見貧血復發(fā)。

討 論

HPV-B19是一種無包膜結(jié)構(gòu)的單鏈DNA病毒，是腎移植術(shù)后感染的病毒之一，傳播途徑包括呼吸道傳播、接觸傳播、血液傳播和垂直傳播，以呼吸道傳播為主。HPV-B19具有嗜紅細胞的特性，表現(xiàn)為對祖紅細胞系的破壞以及骨髓紅細胞系的抑制，最終導致PRCA，即以骨髓紅系造血障礙為特征性表現(xiàn)的貧血[2]。移植術(shù)后病人感染主要表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細胞比例和絕對值的下降，實驗室檢查表現(xiàn)大多為血紅蛋白低于50 g/L，但需要與其他原因引起的PRCA鑒別，如胸腺瘤相關(guān)、骨髓異常綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。移植術(shù)后的PRCA主要與病毒的感染或激活有關(guān)，免疫因素也參與其中。

HPV-B19的診斷可通過血清學檢測和核酸檢測。B19抗體檢測是B19感染的主要診斷方法，通常在感染的第2周可檢測到特異性IgM抗體，感染后2～3周可檢測到特異性IgG抗體，在體內(nèi)維持數(shù)周甚至數(shù)月[3]。移植病人因無法實現(xiàn)正常體液免疫，可能導致假陰性結(jié)果，通常直接檢測病毒DNA更有價值。DNA病毒研究應(yīng)該作為篩選過程中的一部分，因為它們往往比血清學具有更高的敏感性[4]。

HPV-B19感染為自限性疾病，大多數(shù)病人無需治療。對于移植術(shù)后B19感染導致PRCA的病人，多以IVIG治療和調(diào)整免疫抑制劑為主，其他治療包括病因治療、支持治療和抗病毒治療等。HPV-B19的一線治療方法是被動免疫，通過提供外源性抗體達到治療的作用，首選IVIG。健康人血來源的免疫球蛋白含有豐富的病毒抗體，IVIG能夠通過封閉單核-巨噬細胞Fc受體、封閉抑制性T淋巴細胞、中和病毒和免疫調(diào)節(jié)來控制病毒復制，改善貧血[5]。針對不同群體的HPV-B19感染的治療劑量目前尚無指南，根據(jù)回顧性病例分析和經(jīng)驗[6]，平均治療劑量為(2.3±1.3)g/kg，平均療程為(4.9±3.3)d，其中以每天 400 mg/kg連用 5～10天為多，具體時間根據(jù)病人的貧血程度和臨床表現(xiàn)進行調(diào)整。本文病人在進行IVIG治療過程中，劑量分別為每天363 mg/kg、454mg/kg、579 mg/kg，治療時間為1～2周，貧血癥狀緩解，血紅蛋白水平上升。由此可見，IVIG在腎移植術(shù)后HPV-B19感染的抗病毒治療中的效果值得肯定。在復發(fā)病例中，再次使用同等劑量的免疫球蛋白同樣可以起到治療的作用。但應(yīng)避免大劑量的IVIG以防引起不可逆的腎功能損害[7]。

HPV-B19感染表現(xiàn)與免疫有關(guān)，細胞免疫對HPV-B19的清除至關(guān)重要[8]，盡早減輕免疫抑制強度可促進自身抗體的產(chǎn)生。在一般的移植狀態(tài)下，經(jīng)典的免疫抑制三聯(lián)方案(鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+霉酚酸類+激素)是腎移植術(shù)后減少腎損傷的基礎(chǔ)[9]，在監(jiān)測移植器官功能的基礎(chǔ)上合理調(diào)整抗排斥藥是治療的核心。減少嗎替麥考酚酯劑量可強化自身體液免疫，有助于機體自身清除病毒和免疫重建。需謹慎停用免疫抑制劑，防止發(fā)生免疫排斥。本研究中兩例病人，多次調(diào)整嗎替麥考酚酯劑量，在治療初期PRCA有緩解趨勢。除此之外，轉(zhuǎn)換免疫抑制劑也是治療策略之一。將他克莫司更變?yōu)榄h(huán)孢素，可降低免疫抑制強度，有助于機體免疫重建，清除HPV-B19，在既往的臨床觀察中已經(jīng)得到了證實[10]。值得一提的是，HPV-B19感染的治療應(yīng)以改善貧血、穩(wěn)定血紅蛋白水平為目標，并非期待HPV-B19 DNA完全轉(zhuǎn)陰。

目前尚無合適的抗病毒治療方案。近年來，這一領(lǐng)域的研究取得了一些成果。除免疫球蛋白，一些化合物如羥基脲已經(jīng)被證實對HPV-B19具有抑制活性。在未來的研究和實驗中，這些藥物可能成為抗病毒治療的新選擇[11]。

IVIG治療HPV-B19感染所致的PRCA大多數(shù)預(yù)后良好，但有復發(fā)的可能，復發(fā)率可達30%[12]。對于反復貧血者應(yīng)定期監(jiān)測移植腎功能和HPV-B19DNA滴度，以減少慢性貧血對移植物功能的損害。移植病人因體內(nèi)抗體產(chǎn)生不足，常有較長的傳染期，做好治療期間的隔離和護理對避免感染和交叉感染至關(guān)重要。

HPV-B19感染是移植術(shù)后貧血的主要原因之一。移植病人出現(xiàn)貧血，在排除其他可能導致貧血的原因后，應(yīng)首先考慮HPV-B19感染所致PRCA的可能。結(jié)合病毒學檢查和骨髓象檢查可明確診斷。治療以對癥治療為基礎(chǔ)，IVIG治療為主，對移植腎功能影響較小。復發(fā)者應(yīng)用同等強度治療依然有效。難以糾正的PRCA，可考慮停用霉酚酸類或調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，降低免疫抑制強度，對病毒清除有意義。