史文強(qiáng),公緒棟,吳春暉,沈敬山*
(1. 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所 中國(guó)科學(xué)院受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201203;2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049;3. 中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所 中國(guó)科學(xué)院干旱區(qū)植物資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,新疆 烏魯木齊 830011;4. 上海特化醫(yī)藥科技有限公司,上海 201203)
1940年研究者從植物大麻中分離得到了大麻二酚(CBD,1)[1],隨后于1963年鑒定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。在500余個(gè)植物大麻來(lái)源的天然化合物中,CBD因其廣泛的藥理學(xué)作用與功效而受到越來(lái)越多的關(guān)注。2005年吉瓦制藥公司研發(fā)的Sativex?[Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol,Δ9-THC)與CBD含量比值為1的口腔黏膜噴霧劑]獲批上市,用于多發(fā)性硬化癥的治療以及緩解腫瘤相關(guān)的疼痛[2]。2018年6月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了吉瓦制藥公司的CBD口服液上市,商品名為Epidiolex?,用于治療兩歲及以上患者的Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征引起的癲癇[3]。除了在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用以外,CBD還在心血管、腫瘤等疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值[4],更加激發(fā)了藥物化學(xué)工作者的研究興趣,本文以期通過(guò)CBD的構(gòu)效關(guān)系研究,獲得成藥性更好的候選藥物。
CBD具有豐富的藥理學(xué)作用,且多項(xiàng)研究表明CBD在體內(nèi)發(fā)揮作用與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)密切相關(guān)。CBD口服生物利用度較低,但代謝半衰期較長(zhǎng)。此外,CBD的代謝產(chǎn)物種類多樣,且具有豐富的生物學(xué)活性。
與CBD生物學(xué)作用相關(guān)的靶點(diǎn),目前至少報(bào)道了65個(gè)。所涉及的疾病領(lǐng)域包括神經(jīng)精神系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇、抑郁癥、帕金森病和焦慮癥等),癌癥(乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等),自身免疫性疾病以及心血管系統(tǒng)疾病等[5-7]。
CBD抗癲癇的作用機(jī)制目前尚不清楚,可能與其調(diào)節(jié)腺苷及胞內(nèi)Ca2+水平從而減弱神經(jīng)元興奮性有關(guān)[8]。CBD在動(dòng)物模型上還表現(xiàn)出快速抗抑郁、抗焦慮以及改善認(rèn)知的作用,這可能與其激活5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)促進(jìn)前額葉皮層中突觸形成和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)生成有關(guān)[4,9-10]。CBD可誘導(dǎo)T-47D和MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞凋亡,可能與其下調(diào)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表達(dá)有關(guān)[11]。在角質(zhì)細(xì)胞中,CBD可降低紫外線照射所引起的活性氧(ROS)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)水平的升高,且抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,進(jìn)而調(diào)節(jié)胞內(nèi)的氧化還原平衡[12]。CBD可顯著降低脊髓損傷小鼠中與T細(xì)胞分化和侵潤(rùn)相關(guān)的趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而改善神經(jīng)痛等脊柱損傷癥狀[13]。CBD可誘導(dǎo)NO的釋放或者通過(guò)環(huán)氧合酶(COX)和超氧化物歧化酶(SOD)介導(dǎo),產(chǎn)生血管舒張作用[14]。
內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)包含2種大麻素受體(CB1R和CB2R)以及一些內(nèi)源性配體。大麻素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)家族中的一員[15]。
CBD對(duì)CB1R和CB2R的親和力很低,最近研究[16-17]顯示CBD對(duì)CB1R具有負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)作用,這對(duì)CBD可調(diào)節(jié)Δ9-THC相關(guān)的副作用如:心動(dòng)過(guò)速、焦慮、鎮(zhèn)靜以及食欲下降等提供了依據(jù)。同時(shí),CBD對(duì)CB2R具有部分激動(dòng)作用。Martinez-Pinilla等[18]研究顯示CBD對(duì)CB2R具有別構(gòu)調(diào)節(jié)作用??傊?,CBD對(duì)CB1R/CB2R的作用尚不清晰,有待進(jìn)一步探究。
CBD可與內(nèi)源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(AEA,2)、2-花生?;视停?-AG,3)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPs)上,F(xiàn)ABPs可轉(zhuǎn)運(yùn)AEA至其代謝酶-脂肪酸酰胺水解酶(FAAH),故AEA的代謝會(huì)減少,因此CBD可抑制細(xì)胞間AEA的攝取從而起到調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素的作用[19]。最近的研究[20-21]顯示CBD發(fā)揮抗抑郁作用可能依賴于大麻素系統(tǒng),CBD通過(guò)作用于FAAH從而抑制細(xì)胞間內(nèi)源性大麻素AEA的攝取,AEA作用于大麻素受體增強(qiáng)了5-HT能神經(jīng)傳遞,隨后通過(guò)谷氨酸系統(tǒng)或者激活5-HT1AR產(chǎn)生抗抑郁作用。
由于首過(guò)效應(yīng),CBD的口服生物利用度較低,人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)為13% ~ 19%,吸入性給藥生物利用度為11% ~ 45%(平均值為31%)[22-23]。CBD的親脂性較高,易于透過(guò)血腦屏障。CBD在體內(nèi)代謝的半衰期較長(zhǎng),注射給藥為(24±6) h,吸入性給藥為(31±4) h[24]。
Harvey等[25]于1990年首次報(bào)道了CBD人體有關(guān)的代謝研究。CBD在體內(nèi)的主要代謝途徑是7位碳原子的氧化及進(jìn)一步的戊基側(cè)鏈(C-1′′/2′′/3′/4′′)、烯丙基(C-10)的羥化。另外,戊基側(cè)鏈的β-氧化也是主要代謝途徑之一,生成奇數(shù)碳原子的羧酸代謝產(chǎn)物(見圖1,2)。
CBD可被CYP450酶代謝,CBD的多個(gè)位點(diǎn)被羥基化之后進(jìn)一步被氧化,這導(dǎo)致其代謝物的復(fù)雜多樣性。從不同的組織中已發(fā)現(xiàn)約100個(gè)CBD代謝物??傮w來(lái)看,CBD代謝產(chǎn)物中7-COOHCBD(6)系列化合物占比最大,它們以原型或葡萄糖醛酸結(jié)合的形式排到體外[26]。尿中原型CBD的濃度占CBD排泄物總濃度的12.1%,化合物4占13.3%。在尿中還監(jiān)測(cè)到Δ9-THC(0.69%,24)、Δ8-THC(1.69%,25)以及大麻酚(0.6%,26),研究顯示可能是CBD隨尿液排出之后在體外發(fā)生環(huán)化,從而產(chǎn)生上述3種化合物[27]。研究發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)口給予CBD(50mg · kg-1),但在其血液和大腦皮層中均未發(fā)現(xiàn)有Δ9-THC的產(chǎn)生[28-29]。
圖1 CBD的主要代謝途徑之一(C-7的羥基化及氧化)及主要代謝產(chǎn)物Figure 1 One of the main metabolic pathways of CBD (hydroxylation and oxidation of C-7) and main metabolites
圖2 CBD的主要代謝途徑之一(β-氧化)及主要代謝產(chǎn)物Figure 2 One of the main metabolic pathways of CBD (β-oxidation) and main metabolites
化合物5和6對(duì)大麻素受體幾乎沒(méi)有親和力(Ki>10 μmol · L-1),這2種代謝物在體外能夠劑量依賴性地抑制NO、ROS以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生,具有一定的抗炎作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中,化合物6可導(dǎo)致輕微的體溫下降(降幅為 -1.1℃)以及較弱的腸道蠕動(dòng)抑制[30]?;衔?在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中可劑量依賴性地降低三酰甘油的水平,且作用強(qiáng)于CBD,這意味著化合物5或許可用于代謝紊亂相關(guān)疾病(例如非酒精性脂肪肝)的治療[31]。
CBD在人體和其他動(dòng)物模型上所展示出的毒副作用非常小,常見的不良反應(yīng)有嗜睡、腹瀉、惡心以及體溫升高等[32]。CBD對(duì)許多細(xì)胞色素酶亞家族具有一定的抑制作用,尤其是CYP2C和CYP3A亞家族,因此與CBD共用經(jīng)CYP3A和CYP2C家族代謝的藥物時(shí),會(huì)有發(fā)生藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。
根據(jù)來(lái)源,大麻二酚衍生物可分為天然來(lái)源和合成來(lái)源2種。本文依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征對(duì)不同來(lái)源的大麻二酚衍生物進(jìn)行再分類,并對(duì)衍生物的生物學(xué)活性及作用機(jī)制進(jìn)行介紹。
2.1.1 大麻二酚型化合物植物大麻中所含的大麻素類化合物超過(guò)100個(gè),包括CBD在內(nèi)有7個(gè)化合物被歸類為CBD型化合物[35],這些化合物的立體構(gòu)型與CBD完全相同。
化合物27于1972年首次報(bào)道,化合物28于1976年報(bào)道,這2種大麻素在植物大麻中的含量都非常低,關(guān)于其藥理作用的研究暫無(wú)詳細(xì)報(bào)道[36]。
次大麻二酚(CBDV,29)是CBD的C4′位的丙基衍生物,其對(duì)CB1R和CB2R的親和力非常弱。另外,化合物29對(duì)多個(gè)瞬時(shí)感受器電位通道(TRP channel)亞家族具有激動(dòng)作用,包括TRPA1、TRPV1和TRPV2等,其對(duì)TRPA1的激動(dòng)活性最強(qiáng)(EC50= 420±10 nmol · L-1),對(duì)TRPM8展現(xiàn)出拮抗作用(IC50= 900 nmol · L-1)[37]。在小鼠及大鼠癲癇模型上,化合物29顯示出顯著的抗驚厥及抗癲癇作用,并且不會(huì)影響運(yùn)動(dòng)功能[38]。此外,化合物29還可顯著改善Rett綜合征模型鼠的社交和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力,并且使小鼠大腦的腦質(zhì)量增加[39]?;衔?9目前處于Ⅱ期臨床階段,用于癲癇和孤獨(dú)癥的治療,該藥由吉瓦制藥公司與大冢制藥公司共同研發(fā)[40]。
化合物30于1977年被報(bào)道,但目前關(guān)于其藥理活性的研究較少[36]。Takeda等[41]報(bào)道大麻二醇酸(31)可下調(diào)c-fos基因的表達(dá),從而抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)的生成,進(jìn)而抑制MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的遷移?;衔?1的甲酯衍生物(HU-580,32)與化合物31在體外實(shí)驗(yàn)中均能增強(qiáng)選擇性5-HT1AR激動(dòng)劑8-OH-DPAT的最大效應(yīng),并且在大鼠實(shí)驗(yàn)中均展示出止吐和抗焦慮的作用,但這2種作用皆可被選擇性5-HT1AR拮抗劑WAY100635阻斷[42]。此外,化合物32在Wistar-Kyoto和Flinders Sensitive Line 2種遺傳抑郁動(dòng)物模型上展示出抗抑郁作用,其在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中能夠顯著降低大鼠的不動(dòng)時(shí)間[43]。
有研究顯示化合物33和34與CBD相比其抗菌能力顯著下降,推測(cè)酚羥基對(duì)于CBD發(fā)揮抗菌作用十分重要[44]。另外,CBD的酚羥基甲基化之后對(duì)某些CYP450酶(如CYP2D6)的抑制能力明顯下降[45]。
2.1.2 其他植物源性大麻素除CBD(1)和Δ9-THC(24)之外,化合物25、26、35和36在植物大麻中含量也比較豐富。包括CBD在內(nèi),這6個(gè)植物源性大麻素在抑郁小鼠模型上均顯示出一定的抗抑郁作用。尤其是化合物24和36,在較低劑量下就顯示出較為顯著的抗抑郁作用[46]。
化合物24和25都具有顯著的精神活性,對(duì)CB1R和CB2R具有中等強(qiáng)度的部分激動(dòng)作用[47]。最新一項(xiàng)研究顯示化合物26在10 μg劑量下可有效緩解神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的咀嚼肌疼痛模型鼠的疼痛,并且不影響大鼠的運(yùn)動(dòng)功能,這可能與化合物26作用于外周大麻素受體有關(guān)[48]。Rhee等[49]報(bào)道化合物26的1,1-二甲基庚基類似物(37),尤其是甲基羥化的類似物(38),其對(duì)大麻素受體的親和力非常強(qiáng)(KiCB1= 0.1±0.05 nmol · L-1,KiCB2= 0.2±0.04 nmol · L-1)?;衔?5在體外展現(xiàn)出腎上腺素α2受體激動(dòng)作用(EC50= 0.2 nmol · L-1),對(duì)5-HT1A受體展現(xiàn)出拮抗作用。此外,化合物35對(duì)多個(gè)TRP通道亞型均具有較強(qiáng)的作用,尤其是TRPA1(EC50= 700 nmol · L-1)和TRPM8(IC50= 160 nmol · L-1)[37]。Udoh等[50]報(bào)道化合物36對(duì)CB2R具有激動(dòng)活性,這可能與其抗炎作用有關(guān)。
2.2.1 (+)-CBD系列化合物化合物39對(duì)大麻素受體具有中等強(qiáng)度的親和力,其7-OH、7-COOH及1,1-二甲基庚基衍生物對(duì)CB1R與CB2R均具有較高親和力,親和力數(shù)值見表1[51]。
表1 (+)-CBD及其衍生物對(duì)CB1R與CB2R受體親和力Table 1 Affinity of (+)-CBD and its analogs at the CB1/CB2 receptors
其中只有化合物42在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示出中樞作用,例如增加僵直不動(dòng)時(shí)間、降低體溫( -7.5℃),在熱板實(shí)驗(yàn)中展示出明顯的鎮(zhèn)痛作用。化合物42所顯示出的中樞作用均可被CB1R拮抗劑SR141716阻斷,但卻不能被CB2R拮抗劑SR144528阻斷。其他衍生物只顯示出外周作用,例如抑制腸道蠕動(dòng)?;衔?0可強(qiáng)烈抑制福爾馬林誘導(dǎo)的炎癥性疼痛。化合物43和44沒(méi)有顯示出中樞作用,可能與其無(wú)法透過(guò)血腦屏障有關(guān)[52]。
2.2.2 環(huán)己烯部分的修飾—氟取代及蒎烯衍生物Breuer等[53]報(bào)道了氟取代的CBD類似物,其中HUF-102(45)和HUF-103(46)的氟取代在環(huán)己烯部分,HUF-101(47)的氟取代在苯環(huán)上。在針對(duì)Swiss小鼠的高架十字迷宮、強(qiáng)迫游泳、聽覺(jué)驚嚇?lè)磻?yīng)的前脈沖抑制和埋珠實(shí)驗(yàn)中,化合物47顯示出較為顯著的活性,與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這說(shuō)明化合物47可能具有抗焦慮、抗抑郁、抗精神分裂及抗強(qiáng)迫行為的作用。在上述實(shí)驗(yàn)中,化合物45在1 ~ 10mg · kg-1劑量下均未顯示出任何活性。化合物46與47相比,其抗焦慮、抗抑郁活性相對(duì)較弱,且沒(méi)有顯示出抗精神分裂的作用。在用CB1R或CB2R拮抗劑對(duì)小鼠進(jìn)行預(yù)處理后,化合物47的抗強(qiáng)迫作用消失,推測(cè)其抗強(qiáng)迫作用依賴于CB1R和CB2R[53]。另外,與CBD相比,在小鼠模型中化合物47可在更低劑量下緩解疼痛,推測(cè)可能與激活CB1R和CB2R有關(guān),但化合物47不具有精神活性[54]。
HU-308(48)和HU-433(49)都是選擇性的CB2R激動(dòng)劑(Ki分別為11.5與296 nmol · L-1,EC50分別為6.4與130 nmol · L-1)。與化合物48相比,化合物49在卵巢切除誘導(dǎo)的骨流失及耳炎鼠模型中顯示出更好的治療作用?;衔?9除了具有誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖、破骨細(xì)胞分化的作用外,還具有抗炎作用[55]?;衔?8具有廣泛的藥理學(xué)作用,例如抗炎、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)及抗腫瘤等作用[56-57]。
2.2.3 間苯二酚部分的修飾CBD的4個(gè)雙乙?;苌铮?0 ~ 53)均在小鼠模型中顯示出抗驚厥的作用。在6.25 ~ 100mg · kg-1劑量下,包括CBD在內(nèi)的這5個(gè)化合物在巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間延長(zhǎng)上具有同等效價(jià)。在12.5和25mg · kg-1劑量下,只有CBD和化合物53降低了小鼠的自發(fā)活動(dòng)。在較高劑量下CBD和化合物51對(duì)治療電擊產(chǎn)生的痙攣效果最好[58]?;衔?0高劑量下可導(dǎo)致小鼠死亡,可能是引入醛基形成了邁克爾受體,導(dǎo)致毒性增強(qiáng)。
2008年的一篇專利[59]報(bào)道了一系列單羥基和雙羥基取代的CBD類似物(例如HU-427,54),在提高穩(wěn)定性的同時(shí)也改善了生物利用度,這系列衍生物具有較好的抗炎活性。Zyberba公司開發(fā)了一系列CBD酯及碳酸酯類前藥衍生物(例如 ALL00102,55),用于急性呼吸綜合征的治療[60]。
CBD的醌類衍生物多數(shù)對(duì)過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ(PPARγ)具有激動(dòng)作用,例如,HU-331(56)對(duì)PPARγ的EC50為5 μmol · L-1。化合物56是一種選擇性的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα抑制劑,其對(duì)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制作用[61]。2015年的一篇專利[62]報(bào)道了一類3位取代的醌類化合物(例如57,58),包括N取代和C取代2類。該篇專利所報(bào)道的這類化合物在保留PPARγ激動(dòng)作用的同時(shí),還避免了細(xì)胞毒性以及核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的激活?;衔?9對(duì)PPARγ的EC50為2.2 μmol · L-1,其具有抗炎作用,可抑制脂多糖刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥因子的釋放,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受興奮性中毒。此外,化合物59在小鼠多發(fā)性硬化癥模型中顯示出一定的治療作用[63]。
CBD的親脂性較高(cLogP= 6.3),為了改善成藥性,Kannalife醫(yī)藥公司針對(duì)CBD的C4′位取代基進(jìn)行修飾,得到一系列4′位修飾的衍生物(例如60 ~ 62)。其中KLS-13019(60)在口服生物利用度、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透、血漿濃度及小鼠模型的認(rèn)知改善方面均較CBD有顯著改善,另外化合物60與CBD相比作用強(qiáng)且毒性低?;衔?0不僅在由乙醇和乙酸銨的毒性導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病大鼠模型上顯示出顯著藥效,而且有望用于修復(fù)由肝硬化導(dǎo)致的肝損傷。Kannalife公司表示化合物60將有望用于肝性腦病,一種對(duì)認(rèn)知和行為功能構(gòu)成不利影響的氧化應(yīng)激性疾病的治療[64]。
研究顯示化合物60可能是通過(guò)線粒體鈉鈣交換體(mNCX)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平(神經(jīng)元存活的一個(gè)決定性的因素)進(jìn)行調(diào)節(jié),從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。抑制mNCX之后,CBD和化合物60在大鼠模型中均未觀察到神經(jīng)保護(hù)作用。此外,化合物60發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用還可能與CB2R有關(guān)[65]。
2.2.4 Abnormal CBD衍生物在糖尿病誘發(fā)的心血管異常大鼠模型上,化合物63可恢復(fù)脂聯(lián)素-蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路的功能以及減少心肌氧化應(yīng)激從而改善心血管功能,這可能與其激活GPR18有關(guān)[66]。最近的一項(xiàng)研究顯示化合物63和64可激活GPR55受體進(jìn)而激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB),使下游B-淋巴細(xì)胞-2(Bcl-2)和B-淋巴細(xì)胞-xL(Bcl-xL)等抗凋亡基因的表達(dá)上調(diào),從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡[67-68]。
天然產(chǎn)物以其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性的多樣性與新穎性,一直以來(lái)都是藥物研究工作者先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)與靈感產(chǎn)生的不盡源泉。CBD作為經(jīng)典天然產(chǎn)物的代表之一,再次印證了這一源泉的重要意義[69]。已有的臨床數(shù)據(jù)顯示CBD對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤及免疫性等疾病均有一定的治療作用,尤其是在改善失眠、緩解焦慮和提高腫瘤患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存周期方面效果突出。隨著CBD在癲癇、疼痛等疾病領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展,CBD及其衍生物吸引了越來(lái)越多的關(guān)注。多個(gè)具有開發(fā)前景的類似物(如CBDV、KLS-13019、HUF-101等)已進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。缺乏明確的分子靶點(diǎn)導(dǎo)向是限制CBD衍生物開發(fā)的重要因素之一,對(duì)CBD類化合物展開作用機(jī)制研究,并建立可靠的體外活性測(cè)試與動(dòng)物藥效評(píng)價(jià)模型予以驗(yàn)證,是首先需要解決的難題。針對(duì)CBD作用靶點(diǎn)眾多、但對(duì)各靶點(diǎn)的作用不強(qiáng)的特點(diǎn),關(guān)于CBD衍生物的開發(fā),筆者認(rèn)為一方面引入特定基團(tuán)以提高對(duì)某一靶點(diǎn)選擇性的同時(shí)提高水溶性,從而改善生物利用度;另一方面,針對(duì)多種發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜疾病,開發(fā)具有特定多靶點(diǎn)作用的CBD衍生物不失為一種可行的策略。筆者課題組近期報(bào)道了一種CBD及其側(cè)鏈衍生物的新合成方法,并致力于側(cè)鏈的修飾與改造[70]。相信仍有許多有價(jià)值的分子等待藥物化學(xué)工作者去挖掘,希望CBD及其衍生物為人類的健康貢獻(xiàn)其力量。