羅思平 張瀚文 余娟 林帆 雷益

疼痛是一種復(fù)雜的感官體驗，對大部分人來說是不舒服或痛苦的感受。而神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是指由軀體感覺系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛［1］。自發(fā)性疼痛和誘發(fā)性疼痛［2］是NP 的主要類型。常見的疾病包括三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）、卒中后神經(jīng)痛（central post-stroke pain，CPSP）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）、糖尿病性周圍神經(jīng)痛（diabetic peripheral neuropathy，DPN）等。其發(fā)病率約1%～8%［3］、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且沒有特異的治療方法，極大地影響神經(jīng)病理性疼痛患者的健康和生活質(zhì)量，NP 成為疼痛領(lǐng)域極需解決的難題之一［4,5］。近年來，由于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）對腦功能區(qū)域的準(zhǔn)確定位和無創(chuàng)性，被廣泛用于研究處于疾病狀態(tài)的腦功能活動中，為揭示NP 的發(fā)病機(jī)制做出重要貢獻(xiàn)。本文主要對BOLD-fMRI 在神經(jīng)病理性疼痛的研究應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

BOLD-fMRI 簡介

1.BOLD-fMRI 的原理

BOLD-fMRI 是由Ogawa 等［6］提出的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）fMRI 技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的影像技術(shù)，其基本原理是利用氧合血紅蛋白（HbO2）和脫氧血紅蛋白（dHb）之間對磁場的差異，導(dǎo)致磁場變化，從而形成不同的信號來反映腦組織的活動。HbO2是一種對質(zhì)子弛豫沒有影響的抗磁性物質(zhì)。dHb 是能導(dǎo)致橫向磁化弛豫時間（T2）縮短的順磁性物質(zhì)。因此，當(dāng)神經(jīng)元興奮時，電活動引起腦血流量明顯增加，局部血氧含量相應(yīng)增加,導(dǎo)致dHb 的比例減低，T2WI 信號增強(qiáng)，表現(xiàn)為神經(jīng)元興奮區(qū)域的T2WI 信號高于未興奮區(qū)域［7］。BOLD-fMRI 可以分離不同類型的疼痛的大腦激活區(qū)及功能鏈接的不同大腦，有助于不同類型疼痛的發(fā)病機(jī)制研究及診斷；可評估疼痛的治療效果，有助于止痛藥物及其他治療方法等的研究。

2.BOLD-fMRI 的分類

根據(jù)患者是否接受刺激或指令，BOLD-fMRI的研究方法分為任務(wù)態(tài)fMRI 和靜息態(tài)fMRI。任務(wù)態(tài)fMRI 可以揭示參與特定刺激或指令的大腦結(jié)構(gòu)變化；而靜息態(tài)fMRI 不僅可以呈現(xiàn)各個腦區(qū)的自發(fā)活動性，而且可以通過對腦區(qū)之間自發(fā)活動的相關(guān)分析來呈現(xiàn)功能上和解剖上密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路［7］。任務(wù)態(tài)fMRI 和靜息態(tài)fMRI 均被用于神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制研究。

3.BOLD-fMRI 成像的條件

BOLD-fMRI 成像要求MR 機(jī)場強(qiáng)在1.5 T以上，場強(qiáng)越高，BOLD 效應(yīng)越強(qiáng)。目前已有不少7.0 T［8］、9.4 T MRI［9］在 神經(jīng)影像的應(yīng)用研究，但目前臨床應(yīng)用較多的仍是3.0 T 設(shè)備，采用標(biāo)準(zhǔn)頭顱線圈或多通道相控陣頭顱線圈。主要使用梯度回波（gradient recalled echo，GRE）序列和回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列，一般以平行于胼胝體前后聯(lián)合的連線為基線，上緣包括額、頂葉皮層，下緣至小腦幕水平?；颊吲懦螅簬в行呐K起搏器或其他磁性植入物者；患有幽閉恐懼癥的患者不能耐受長時間檢查者；病情危重的患者；而患有神經(jīng)病理性疼痛并無MRI 禁忌證的患者可以入組檢查。任務(wù)態(tài)BOLD-fMRI 前要根據(jù)研究目的進(jìn)行實(shí)驗設(shè)計，包括組塊設(shè)計和事件相關(guān)設(shè)計，還有最近新的研究范式-區(qū)塊與事件相關(guān)混合設(shè)計［10］。BOLD-fMRI 的結(jié)果會因微小的頭部運(yùn)動引起較大的偏差，因此在檢查前用頭墊或膠帶固定患者的頭部，有助于減少頭部運(yùn)動，且要求受試者保持清醒,平靜閉目,避免吞咽、咳嗽等容易引起頭部運(yùn)動的動作及肢體活動，在接受或不接受任務(wù)刺激下完成掃描［11］。掃描完成后進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，可用相關(guān)的軟件進(jìn)行處理，包括時間、空間校正，圖像配準(zhǔn)，圖像分割，空間標(biāo)準(zhǔn)化，平滑等預(yù)處理再進(jìn)行分析。

BOLD-fMRI 在神經(jīng)病理性疼痛的應(yīng)用

BOLD-fMRI 從最初研究單刺激或單任務(wù)狀態(tài)疼痛的大腦皮層功能定位，發(fā)展到現(xiàn)在的多刺激或多任務(wù)態(tài)在大腦功能區(qū)或不同功能區(qū)之間的相互作用或影響；從最開始靜息態(tài)BOLD-fMRI 被認(rèn)為是噪聲，到現(xiàn)在可反映生理狀態(tài)下疼痛的腦神經(jīng)活動；從對低級腦功能（如感覺、運(yùn)動）的研究發(fā)展到現(xiàn)在對高級腦功能（如心理活動、疼痛、情緒等）的研究［12］，BOLD-fMRI 在神經(jīng)病性疼痛發(fā)病機(jī)制研究方面的作用及對未來治療有重要的意義。

研究發(fā)現(xiàn)完整的痛覺信號包括反映有害刺激參數(shù)（性質(zhì)、強(qiáng)度、定位）的感覺辨別成分、反映情緒影響以及產(chǎn)生回避行為的情緒動機(jī)成分。因此，在腦內(nèi)存在兩條平行的痛覺上傳通路——外側(cè)痛覺系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)［13,14］。

丘腦是在神經(jīng)病理性疼痛中產(chǎn)生形態(tài)、功能和生化異常的核心腦區(qū)［15,16］。發(fā)生疼痛的年齡小可能會破壞丘腦皮質(zhì)通路的發(fā)育，且導(dǎo)致不良的認(rèn)知和運(yùn)動結(jié)果［17］。觸誘發(fā)痛與無痛性刺激相比，激活的部位時丘腦激活的區(qū)域有差異［18］。在沒有受到任何刺激時，NP 患者疼痛對側(cè)丘腦的血流量也比正常側(cè)低［19］。因此，NP 患者丘腦功能受損，可能與自發(fā)性疼痛相關(guān)。

疼痛矩陣［20］是指大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下的區(qū)域構(gòu)成的痛覺中樞網(wǎng)絡(luò)，涉及感覺、認(rèn)知、情緒以及記憶等多個功能腦區(qū)的參與，這些腦區(qū)相互作用，形成由低級到高級神經(jīng)中樞的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［4,21］。

1.任務(wù)態(tài)fMRI

任務(wù)態(tài)fMRI 在反映特定任務(wù)或疼痛刺激下相應(yīng)大腦區(qū)域神經(jīng)活動的應(yīng)用。任務(wù)態(tài)fMRI 可早期發(fā)現(xiàn)臨床癥狀前中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變。Li 等［22］探討有無糖尿病性周圍神經(jīng)痛（DPN）的2 型糖尿病患者對熱刺激反應(yīng)的腦活動差異。發(fā)現(xiàn)DPN 患者參與認(rèn)知的腦區(qū)功能下降，而且這些腦區(qū)的變化可能比臨床表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知功能下降更早。與缺乏DPN 的2 型糖尿?。╪on-diabetic peripheral neuropathy，NDPN）患者相比，DPN 患者有不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變，反映了DPN 患者早期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。這表明，fMRI 可以早期發(fā)現(xiàn)DPN 患者的認(rèn)知功能障礙。Tseng 等［23］用同樣的方法，發(fā)現(xiàn)前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）和豆?fàn)詈说男盘柵cDPN 患者的疼痛分級相關(guān)，而且激活區(qū)和紋狀體回路的反應(yīng)與NP 的持續(xù)時間平行；而在NDPN，初級軀體感覺區(qū)（primary somatosensory cortex，S1）和ACC 中的信號減少。結(jié)果表明，邊緣和紋狀體激活增強(qiáng)是皮神經(jīng)變性后不良適應(yīng)反應(yīng)的基礎(chǔ)，糖尿病患者皮膚變性后，大腦對熱痛的反應(yīng)增強(qiáng)。

任務(wù)態(tài)fMRI 在研究疾病的發(fā)病機(jī)制方面的應(yīng)用。Moisset 等［24］的研究表明，三叉神經(jīng)痛（TN）患者中，出現(xiàn)觸誘發(fā)痛的病人的疼痛矩陣刺激明顯；而無誘發(fā)痛的TN 患者除三叉神經(jīng)脊束核、前扣帶回和腦干沒有明顯激活，其余腦區(qū)一致。出現(xiàn)觸誘發(fā)痛的病人血管減壓術(shù)后再次實(shí)驗，未再出現(xiàn)疼痛，只有軀體感覺皮層激活。結(jié)果表明，前扣帶回、腦干等結(jié)構(gòu)可能與TN 患者的痛覺過敏有關(guān)；與有誘發(fā)痛病人相比，無誘發(fā)痛的病人激活腦區(qū)大致相同，可能處于痛覺過敏的“臨界狀態(tài)”。該研究的不足之處在于，手動施加刺激會產(chǎn)生運(yùn)動偽影，造成不均勻磁性；且樣本數(shù)量小。

任務(wù)態(tài)fMRI 在評估治療作用方面也有幫助。Spitoni 等［25］研究一位卒中后神經(jīng)痛（CPSP）患者前庭熱能刺激（caloric vestibular stimulation，CVS）治療前后的神經(jīng)學(xué)效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVS 前，CPSP患者左側(cè)丘腦的功能連通性與HV 在雙側(cè)扣帶皮質(zhì)和左側(cè)丘腦連通性存在差異。在CVS 后，與健康對照一樣，上述腦區(qū)沒有功能性連接。表明，在CVS 后患者運(yùn)動技能、疼痛和軀體錯覺有明顯改善。因此，CVS 治療可以減輕CPSP 患者的疼痛和軀體錯覺。而Shidahara 等［26］對比奧沙利鉑治療前和治療后3 d 獼猴的腦激活情況，發(fā)現(xiàn)治療后抑制次級軀體感覺區(qū)（secondary somatosensory cortex，SII）和島葉（insular，INS）的激活，可作為奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛患者鎮(zhèn)痛效果的非行為學(xué)指標(biāo)。因此，任務(wù)態(tài)fMRI 可用于治療方法的評價。

目前，任務(wù)態(tài)fMRI 已越來越多地應(yīng)用到神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的研究中，通過特定任務(wù)或疼痛刺激反映相應(yīng)大腦神經(jīng)功能的變化，對深入研究神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制、輔助臨床的診療具有重大意義。

2.靜息態(tài)fMRI

靜息態(tài)fMRI 反映BOID 信號的自發(fā)活動，受試者自發(fā)的神經(jīng)大腦活動可被直接觀察，結(jié)果更接近生理狀態(tài)。靜息態(tài)fMRI 的研究方法主要有局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）等。

（1）局部一致性ReHo

ReHo 是假設(shè)給定的體素在時間上與其相鄰的體素相似，一個區(qū)域內(nèi)的體素之間時間序列變化的一致性以肯德爾和諧系數(shù)作為指標(biāo)來度量。其表示在時間上，局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的一致性［27,28］。

Yan 等［29］通過動態(tài)區(qū)域均一性（dynamic regional homogeneity，dReHo）研究發(fā)現(xiàn)TN 患者dReHo 值在左顳葉、頂葉和中央前回減少，在丘腦增加，且增加值與疼痛持續(xù)時間有關(guān)。表明疼痛感知、疼痛調(diào)節(jié)和運(yùn)動相關(guān)系統(tǒng)在相應(yīng)腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動改變方面的異常。然而，Xiang 等［30］通過ReHo 研究發(fā)現(xiàn)TN 患者的雙側(cè)小腦下回、右顳下回、右枕中回、右梭狀回、右額上回、右額前中回的ReHo 值均升高，但未發(fā)現(xiàn)ReHo 值與臨床表現(xiàn)之間存在相關(guān)性。上述研究的樣本量均較小，需要加大樣本量進(jìn)一步研究；右側(cè)疼痛樣本較多導(dǎo)致ReHo 左側(cè)偏側(cè)化，未來的研究應(yīng)該考慮到均勻性；而且止痛藥可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，未來的研究在分析結(jié)果方面要考慮到藥物的影響因素。

（2）低頻振幅ALFF

ALFF 是將神經(jīng)元自發(fā)活動的強(qiáng)弱用一定頻段（0.01～0.08 Hz）內(nèi)能量高低來表示的技術(shù)，用能量大小來揭示在靜息狀態(tài)下神經(jīng)元自發(fā)活動水平的高低，其可反映局部自發(fā)神經(jīng)活動的強(qiáng)弱以及大腦的生理狀態(tài)［31,32］。ALFF 值增加反映神經(jīng)元自發(fā)性活動增強(qiáng)；ALFF 值降低表示活動減弱［33］。

Chen 等［34］應(yīng)用ALFF 研究發(fā)現(xiàn)，TN 患者在多個與疼痛調(diào)節(jié)和知覺密切相關(guān)的大腦區(qū)域顯示出異常的自發(fā)活動，視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）和TN 發(fā)作持續(xù)時間與某些大腦區(qū)域的ALFF 信號值呈正相關(guān)。本研究進(jìn)一步揭示了TN 的發(fā)病機(jī)制。歐陽濤等［35］也用ALFF 發(fā)現(xiàn)TN患者的記憶、情感和認(rèn)知改變與海馬區(qū)功能異常有關(guān)。

而Dai 等［36］通過應(yīng)用ALFF 和分?jǐn)?shù)ALLF（fractional ALFF，fALFF）研究發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）患者多個腦區(qū)的功能改變導(dǎo)致自發(fā)活動改變，與特定的疼痛、感覺辨別、情感和認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域有關(guān)。該研究表明PHN 中樞機(jī)制的復(fù)雜性。

（3）功能連接FC

FC 是指空間上不相鄰的腦區(qū)在時間上有神經(jīng)生理活動的相關(guān)性，常用于不同腦區(qū)間的信息連接傳遞功能強(qiáng)弱的評估。在靜息狀態(tài)下，大腦保持持續(xù)激活狀態(tài)的特定功能性網(wǎng)絡(luò)稱為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）［37］。

Zhang 等［38］通過FC 研究發(fā)現(xiàn)TN 患者的杏仁核-左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和杏仁核-內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，mPFC）環(huán)路分別與臨床疼痛持續(xù)時間和情緒狀態(tài)評分有關(guān)。在疼痛緩解后，兩個額葉邊緣回路的FC 強(qiáng)度異常消失。表明疼痛及情緒相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能缺陷與TN 患者相關(guān)，疼痛緩解對額前回路內(nèi)的大腦功能連接具有保護(hù)作用。而Tsai 等［39］用同樣的方法發(fā)現(xiàn)在TN 患者中，前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）背側(cè)和初級運(yùn)動皮質(zhì)之間的FC 較高，且這種連接與疼痛持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)。

神經(jīng)病理性疼痛患者的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能異常［40］和治療后的部分恢復(fù)［18］是基于靜態(tài)FC 的研究。最近幾年，為了揭示不同腦網(wǎng)絡(luò)之間的所有相互作用以及隨時間的波動，研究包含在自發(fā)的BOLD-FC（FC 隨時間的波動：動態(tài)FC）時間特征中的信息，動態(tài)疼痛連接體（dynamic pain connectome）［41］的概念被提出，其強(qiáng)調(diào)了在一個試驗基礎(chǔ)上大腦反應(yīng)的自然靈活性，以及大腦時間變化特性與疼痛處理和調(diào)制的相關(guān)性［42,43］。

（4）ReHo 和fALFF 方法結(jié)合

Cao 等［28］用ReHo 結(jié) 合fALFF的方法研究發(fā)現(xiàn)PHN 患者的疼痛矩陣、負(fù)責(zé)情感、情緒和疼痛調(diào)節(jié)的腦區(qū)存在異常的活動，表明PHN 的機(jī)制包括參與軀體疼痛感覺、情緒障礙和疼痛調(diào)制等相關(guān)腦區(qū)的改變。該研究為治療性干預(yù)（包括緩解疼痛、改善認(rèn)知及情感等）的潛在用途提供支持。但是，該研究在fMRI 掃描之前沒有對PHN 患者進(jìn)行特定的情緒評估，不能排除這些患者是否存在情緒障礙。

后來，Cao 等［44］繼續(xù)采用ReHo 和fALFF 對從帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）到PHN的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PHN 患者在疼痛矩陣、枕葉及顳葉的ReHo 和fALFF 值異常。當(dāng)HZ 發(fā)展為PHN 時，小腦和額葉的激活區(qū)域顯著增加，而枕葉和角膜緣的活動卻明顯減少。表明HZ 同步化導(dǎo)致感覺辨別腦區(qū)及與情緒、獎懲相關(guān)的腦區(qū)的功能變化。用ReHo 結(jié)合fALFF 方法研究可以反映PHN 局部腦區(qū)神經(jīng)元活動在時間上不一致及活動增強(qiáng)，為PHN 研究腦機(jī)制提供新信息。

在 研 究DPN 方面，Zhang 等［45］也應(yīng)用fALFF和ReHo 發(fā)現(xiàn)，DPN 患者的胰島素抵抗增加、抑郁癥加重、焦慮加劇都與大腦體感、認(rèn)知和情感區(qū)域異常的自發(fā)活動有關(guān)。DPN 患者在夜間休息時比在日常活動時更痛苦。該研究為進(jìn)一步闡明DPN的機(jī)制提供新的信息。

BOLD-fMRI 作為一種無創(chuàng)、無電離輻射以及非侵入性的影像檢測方法，能夠?qū)崟r、客觀地反映大腦各功能區(qū)活動的變化，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制研究中得到廣泛應(yīng)用［37］，對反映疼痛提供客觀的依據(jù)，為探索疼痛病理生理機(jī)制和治療方案方面提供方法。

小 結(jié)

雖然BOLD-fMRI 為研究大腦活動的內(nèi)部機(jī)制提供了新方法，但也存在不足。首先，當(dāng)前神經(jīng)病理性疼痛腦功能的研究中，樣本量過少是普遍存在的問題，還有止痛藥物的影響、掃描前未對患者進(jìn)行相關(guān)的情緒評估等；其次，MRI 設(shè)備有時間分辨率的不足，不能很好地反映神經(jīng)細(xì)胞瞬態(tài)的活動信息；大腦的結(jié)構(gòu)及功能復(fù)雜，目前對腦區(qū)的連接網(wǎng)絡(luò)研究還不成熟；最后，BOLD-fMRI 的結(jié)果個體特異性大，干擾因素諸多（如藥物、教育水平、情緒等），易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。

神經(jīng)病理性疼痛復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制是多因素相互作用的結(jié)果，因無特異性治療方法，患者的身心健康及生活質(zhì)量均受到極大影響。BOLD-fMRI 的技術(shù)在NP 中的研究應(yīng)用取得了新進(jìn)展，隨著BOLD-fMRI 技術(shù)的不斷深入探究和發(fā)展，相信NP 的病因及發(fā)病機(jī)制將進(jìn)一步明了。